凝藥華法林的驚奇故事
 

華法林是抗凝藥中重要的一員。它出身不算顯赫，但療效卓越，經久不衰。它既便捷又麻煩，吃起來省事，劑量卻必須小心翼翼，如同在鋼絲上舞蹈。關于它，有很多有趣的故事。

                                                                                                                            作者 | 陳魯原來源 | 魯原心論壇

   三葉草與抗凝，一個意外的發現

1921年，一種奇怪的現象在加拿大和美國北部的很多牧場中逐漸蔓延開來。

牛羊們突然之間變得非常脆弱，傷口出血之后血液無法正常凝固，一些平素看起來不足以威脅生命的操作，比如閹割或去角，這次卻讓它們流血不止而死去。奇怪的是，這些牲畜的生活環境和所吃的飼料與往年并沒有兩樣，這讓牧場主們百思不得其解。

為揪出離奇事件的元兇，加拿大獸醫病理學家弗蘭克?斯科菲爾德（Frank Schofield）對此進行了調查。他發現在這一年，天氣異常溫暖，以至于農場儲存的牧草（為豆科草木犀屬植物，俗稱野苜蓿，自世紀之交以來在美國北部和加拿大被大量種植）發霉，而引起這種疾病的原因是因為牛吃了發霉的甜三葉草。

為了證明這種推論，斯科菲爾德將新鮮的三葉草和發霉的三葉草分別喂給了不同的兔子,結果吃發霉牧草的兔子發生了異常出血，而吃新鮮牧草的兔子則安然無恙，由此證實了自己的猜想。

但是，這種發霉的甜三葉草中到底是什么物質在起著抗凝的作用呢？

1933年，年僅32歲的化學副教授卡爾?保羅?林克（Karl Paul Link）正在威斯康辛州立大學從事植物藥學研究，農場主阿德.卡爾森找上門來，他帶來了一頭出血不止而死亡的母牛，還有一堆三葉草，他要請教授幫忙拯救他們的三葉草，因為買不起別的牧草了。

林克也很想幫助卡爾森，因為這一地區的農場主們都在為此發愁。

林克很快查閱到加拿大獸醫斯科菲爾德關于“三葉草病”的論文后，于是便建議牧主不要再喂牛發了霉的三葉草。 在威斯康辛校友基金會的資助下，他開始帶著博士生斯塔曼（Stahlman）等人一起，專門從發霉的三葉草中提取化合物，目標就是找到能導致血液不凝固的神奇物質。

林克發現在三葉草中有一種成分為香豆素，草木犀的甜美香氣就來自這些物質。

單體的香豆素分子本身并不會引起凝血障礙，只有當三葉草發霉后，單體的香豆素首先會由真菌代謝成4-羥基香豆素，然后再進一步的形成雙香豆素。正是這種雙香豆素產生了抗凝的效果。

歷經7年的艱辛努力，1940年，林克從這些發霉的牧草中最終分離出了具有抗凝血作用的雙香豆素類物質，并確定了它的結構。雙香豆素分子結構與維生素K 相似，它能夠與維生素K競爭，干擾后者在肝臟合成凝血因子過程而發揮抗凝作用，它進入牛羊體內后導致其出血不止而死亡。

此后幾年中，人們又陸續發現了好幾種跟雙香豆素結構類似的物質，且發現它們都具有抗凝血的作用。

華法林是如何成為老鼠藥的？

1945年，林克教授因胸膜炎休假半年，但他仍然對雙香豆素念念不忘，也許他很想把自己的團隊合成的化合物轉化為能賺錢的產品。或許是因為牧場里牛羊慘死的事件給人們留下了“雙香豆素=毒藥”的印象，于是在休息的日子里，一個做老鼠藥的想法萌生了。

當時毒力強大的鼠藥就是氰化物了，顯然氰化物對人的危險性太大了，而且氰化物能迅速殺死老鼠，老鼠生性警惕，一旦發現同類吃過某種東西之后立刻死掉，其他老鼠就不會再碰這種食物了。

因此，林克認為理想的老鼠藥應當是毒力強大而又不傷害人和其他家禽、寵物的化合物，而且能緩慢起效，比如老鼠今天吃了，明后天才死去，這樣憑老鼠的智商就不會起疑心。

林克對雙香豆素進行結構改造，于1948年得到了一種更強效的抗凝物質，并把它命名為華法林（Warfarin）。華法林是由于林克的項目由威斯康辛校友基金會（Wisconsin Alumni Research Foundation）資助，Warf就取自首個字母而來，arin則取自香豆素（Coumarin）。

至此，本文的主角正式登場。

華法林（Warfarin）最初申請注冊的名字就是老鼠藥“殺鼠靈”，老鼠被誘食后表現抗凝血作用，使鼠體內出血而致死，一般投餌后三周內滅鼠率可達90%以上。此后的若干年內，華法林都一直被作為最暢銷的老鼠藥。作為擁有華法林專利權的林克和威斯康辛校友基金會也獲得豐厚的回報。

從鼠藥到抗凝藥的華麗轉身

華法林應用于人身上的經歷則有點不太光彩。

1951年，一位失意的美國大兵吃下華法林鼠藥企圖自殺。

不過，不知道是幸運還是不幸運，連續加倍劑量吃了幾天后，美國大兵依然沒有等到死神的降臨，只是身體有出血現象僅此而已。這位老兄被送到醫院，經過維生素K治療以后就完全康復了（維生素K可以對抗華法林的作用，下文將會提到）。

這個意外發現使臨床醫生開始思考：也許可以把華法林作為抗凝劑進行臨床治療。畢竟，臨床上也確實有很多患者需要抗凝血物質來預防血栓形成的。于是，人們開始了將華法林開發成抗凝藥物的研究。

1954年，華法林被正式批準用于人體。可是當時華法林作為老鼠藥家喻戶曉，哪一個病人敢吃老鼠藥治病啊？

其實在這之前，雙香豆素已經進入臨床，作為抗凝藥物，由于可以口服，它常被醫生用于替代肝素（肝素的特點是起效很快，但只能注射，對于需要長期使用的病人而言就顯得非常不方便）。

如今，華法林比雙香豆素藥效更強大，更重要的是華法林比雙香豆素更加安全，于是華法林用于臨床治療的實驗在醫院開展起來，終于在1954年，美國FDA批準華法林作為藥物用于人體。

1955 年，華法林進入了命運的第二個轉折點。美國總統艾森豪威爾冠心病發作，他正是服用華法林進行抗凝治療，這使得華法林名聲大震。

從此，抗凝藥物的歷史翻開了嶄新的篇章。

林克本人在50年代之后繼續從事其它植物化學的研究。他同時也是一名教育家，培養了55名博士和43名碩士生，當中有多個科研領域的領軍人物，其中摩爾博士后來因為發現了DNA雙螺旋結構成為諾貝爾獎獲得者。林克1971年從威斯康辛大學退休，1978年因為心衰去世。

口服抗凝，獨一無二

許多病人由于疾病的原因，血管內容易發生不正常的凝血，也就是血栓。血栓不只可以在原地堵塞血管影響供血，還可能脫落，然后順著血流栓塞到其他部位——無論哪一種情況都可能很危險，尤其是當它發生在心臟、腦、肺這樣非常重要的器官時。

這時候就需要抗凝藥物幫忙預防血栓。

在華法林上市之前，臨床使用的抗凝藥物是肝素（人體內原本就有的一種抗凝物質，至今仍在使用），這種藥物只能注射，對于需要長期使用的病人而言就顯得非常不便。

在華法林上市后的幾十年之內都沒有新型的口服抗凝藥出現，這也使得它經久不衰。雖然近些年也出現了一些使用更方便的新型口服抗凝藥，如利伐沙班、達比加群，將來可能會逐漸替代華法林的位置。

但目前來看，華法林價格便宜，臨床使用經驗也很多，在未來若干年內仍會是主流。

目前常見的需要接受華法林治療的情況有：植入了人工心臟機械瓣膜、心房顫動、深靜脈血栓、肺動脈栓塞、靜脈系統植入了人工血管（如全腔靜脈-肺動脈吻合術）、周圍動脈植入人工血管、心肌梗死合并巨大室壁瘤有心室內血栓形成可能及抗磷脂抗體綜合征。

鋼絲上的平衡

毫無疑問，華法林是非常有效的藥物，只要用上幾毫克就足以預防血栓的形成。但它同時也會帶來一些麻煩。

從華法林的歷史可以看出，華法林有引起出血的致命危險，但另一方面，如果華法林劑量不足，形成血栓一樣可以危及生命。這就使得華法林治療如同走鋼絲一般，要小心翼翼保持平衡，才能平安到達治療目標。

更麻煩的是，這個平衡的條件并非一成不變。

華法林的藥效會受到很多因素的影響而搖擺不定。

★ 就食物來說，有些食物可增強華法林的抗凝效果。

如大蒜、葡萄柚、芒果、魚油可增強華法林的抗凝作用，而有些食物可減弱華法林的抗凝效果，如富含維生素k的食物菠菜、花菜、甘藍、胡蘿卜、蛋黃、豬肝、綠茶等，均可使華法林抗凝作用下降。

★ 除此之外，華法林的藥效還受到很多藥物的影響。

許多藥物在人體內都要經過肝臟的代謝轉化成無活性的代謝產物再排出體外，華法林也是這樣。而藥物代謝酶并不是“一對一服務”，許多藥物都與華法林共用相同的酶。當它們與華法林在體內并存時，就會與華法林爭搶代謝酶，導致華法林代謝變慢，藥物濃度升高。

此外，還有一些藥物可以促使代謝酶的合成增加、活性升高，這時候反而會使華法林的濃度和藥效降低。這些能影響華法林藥效的藥物數量相當驚人，而且還包括一些中草藥（如人參可降低華法林作用）。

★ 不僅如此，人與人之間的基因差異也不能小看。

近年來，基因差異造成藥效差異的現象逐漸為人們所知，一個新的學科——藥物遺傳學也因此得以發展。可以影響華法林藥效的的基因主要有編碼其作用靶點酶的基因和藥物代謝酶的基因，它們都有活性高低不等的多種等位基因，攜帶不同等位基因的人對于華法林的敏感性差別相當大，需要的劑量也各有不同。

面對這樣那樣數不清的影響因素，把它們一一考慮清楚足夠讓醫生和藥師都頭疼很久。幸好我們有“以不變應萬變”的解決方法——監測療效，然后調整劑量。

華法林的療效可以由凝血功能直接反映，而凝血功能只要抽血就能檢測，相對比較簡單。只需要先從用一個較小的劑量開始治療，然后頻繁監測凝血功能，按照結果不斷調試，使結果最終趨于平穩。不過即使療效平穩之后，仍需要定期監測。

這樣的監測確實有些麻煩，也使華法林作為口服藥的便捷打了折扣。但有了它的護航，才使華法林能夠在鋼絲上盡情舞蹈，成為長盛不衰的抗凝藥物。