高血壓形勢嚴峻

     據世界衛生組織（WHO）統計資料顯示，2012 年全球心血管疾病死亡人數約為 1700 萬，占慢性病死亡人數的 46%，其中高血壓并發癥死亡約 940 萬，已成為影響全球疾病負擔的首要因素。

     過去 50 年，我國曾進行過 4 次大規模高血壓患病率的人群抽樣調查，結果表明：≥ 15 歲居民的高血壓患病率呈明顯上升趨勢（見圖 1）。據《中國居民營養與慢性病狀況報告（2015 年）》的數據顯示，我國 18 歲及以上成人高血壓患病率高達 25.2%，高血壓患病人群高達約 2.7 億，其中男性高于女性，城市高于農村。

     據《2017 中國心血管病報告》中 2015 年數據顯示，我國心血管病死亡人數占居民疾病整體死亡構成的 40% 以上，已位居首位，高于腫瘤（見圖 2）。研究表明，高血壓是很多心血管疾病的重要危險因素，例如，79.8% 的腦卒中與高血壓有關，控制血壓在正常水平可減少 40-50% 腦卒中的發生。因此，控制高血壓可有效降低心血管疾病死亡率。

高血壓防控現狀

     據《中國居民營養與慢性病狀況報告（2015 年）》顯示，相比 1991 年和 2002 年，2012 年≥ 18 歲人群高血壓的知曉率、治療率和控制率呈增高趨勢（見圖 3），但總體仍然較低，知曉率為 46.5%，治療率為 41.1%，控制率僅為 13.8%。

     高血壓的發病機制復雜，除了家族遺傳因素，肥胖、高鹽飲食、缺乏運動、抽煙、酗酒、精神壓力等都與之有關。此外，目前高血壓用藥種類繁多，而人群藥物代謝基因也具有多態性，同一種藥物的敏感性和代謝速度各有不同。因此，綜合分析，目前高血壓控制率如此低，除了患者服藥依從性差，飲食及生活方式等未改善，未根據基因多態性進行個性化用藥也是重要影響因素。

高血壓個體化用藥相關規范及指南

     2013 年，國家衛生計生委發布關于《印發醫療機構臨床檢驗項目目錄（2013 版）的通知》，明確將高血壓用藥相關基因 CYP2D6、CYP2C9、ADRB1、AGTR1、 ACE 的檢測列入用藥指導的分子生物學檢驗項目。

     2015 年，衛計委發布《藥物代謝酶和藥物作用靶點基因檢測技術指南（試行）》，建議對高血壓用藥相關基因 CYP2D6、CYP2C9、ADRB1、ACE 進行檢測，并對采樣、檢測、報告解釋及質控等進行了相應規范。

     2017 年，衛計委合理用藥專家委員會及中國醫師協會高血壓專業委員會發布《高血壓合理用藥指南（第 2 版）》，明確提出：不同個體對于藥物反應差異巨大，高血壓用藥時應該考慮藥物基因組學因素。

高血壓治療相關藥物及相關基因

     基層社區是高血壓防控的主戰場，合理和規范化使用降壓藥物是高血壓管理的重要環節。抗高血壓藥物通過作用于血壓調節系統中的一個或多個部位而發生作用，根據藥物主要作用部位的不同，常用的降壓藥物包括血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素受體拮抗劑（ARB）、β-受體阻滯劑等。國家心血管病中心發布的《國家基層高血壓防治管理指南（2017）》指出，基層衛生機構應該配備以上五大類降壓藥。目前臨床常規使用的降壓藥普遍存在個體差異，因此，隨著藥物基因組學研究的深入及相關指南規范的發布，開展藥物相關的基因多態性檢測，可以為臨床選擇合適的藥物種類及藥物劑量提供相關遺傳學證據，提高藥物使用的安全性和有效性。

血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）

     血管緊張素轉換酶抑制劑（Angiotensin Converting Enzyme Enhibitor，ACEI）作用于腎素-血管緊張素-醛固酮血壓調節系統（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)，通過競爭性地抑制血管緊張素轉換酶（Angiotensin Converting Enzyme，ACE）而發揮降壓作用。常見的代表藥物有：依那普利、卡托普利、貝那普利、福辛普利及咪達普利等。自 20 世紀 80 年代上市以來，該類藥物降壓作用顯著，應用范圍廣泛。

     研究表明，該類藥物的代謝與 ACE 基因的多態性密切相關。ACE 基因有三種基因型：II（插入純合子）、ID（插入缺失雜合子）和 DD（缺失純合子），白種人、黑種人和亞洲人群中 D 等位基因頻率分別為 56.2％、60.3％ 和 39.0％。

      ACE 基因多態性可影響血漿 ACE 的水平，DD 基因型個體血漿 ACE 的活性升高，依那普利治療后 ACE 活性下降更明顯；在初治的高血壓患者中，DD 型患者福辛普利的降壓療效增強；在高血壓合并左心室肥大和舒張期充盈障礙的患者中，DD 基因型患者服用依那普利和賴諾普利后心功能改善程度優于 ID 和 II 基因型患者；II 基因型患者應用賴諾普利或卡托普利時腎功能下降更明顯，應注意監測腎功能。

血管緊張素受體拮抗劑（ARB）

     與 ACEI 類似，血管緊張素受體拮抗劑（Angiotensin Receptor Blocker，ARB）也作用于 RAAS 系統，降壓和心血管保護作用也類似。但 ARB 與 ACEI 相比，作用于血管緊張素 II 受體的水平更充分，能更直接阻斷 RAAS，避免了「Ang II 逃逸現象」，具有較好的降壓效果，無 ACEI 的干咳、血管緊張性水腫等不良反應。ARB 代表藥物有：纈沙坦、厄貝沙坦、替米沙坦、氯沙坦等。該類藥物目前已成為一線降壓藥物，在臨床廣泛使用。

     AGTR1 是血管緊張素 II 的特異性受體，對血壓調節起著重要作用。研究表明，ARB 類藥物的敏感性與 AGTR1 基因有關，其中，AGTR1 A1166C 的多態性研究最多，共有三種基因型：AA 型、AC 型、CC 型。有證據表明，C 型等位基因會導致血管緊張素受體增加，使用 ARB 類藥物更敏感。

     CYP2C9 屬于細胞色素 P450 氧化酶「超家族」中的重要成員，參與多種藥物的代謝，包括 ARB 類藥物。CYP2C9 基因存在廣泛的遺傳變異，其中以 CYP2C9*2、*3 最為常見，中國人群中 CYPC2C9*2 的頻率為 0％，CYPC2C9*3 的頻率為 3％。CYP2C9*3 為外顯子 7 上的突變，該突變導致酶活性降低，攜帶這類等位基因的患者在接受 CYP2C9 底物藥物治療時，容易發生嚴重的不良反應。以氯沙坦為例，攜帶 CYP2C9*3 等位基因的個體服用氯沙坦后，氯沙坦的代謝率降低，其降壓作用下降，需適當增加用藥劑量以增強降壓療效。

β-受體阻滯劑

     β-受體阻滯劑作用于 adrenaline 系統，通過選擇性地與 β 受體結合產生多種降壓效應，如降低心輸出量、減少腎素釋放及中樞交感神經沖動等。常見藥物有：阿替洛爾、美托洛爾、比索洛爾、卡維地洛等。

     研究表明，該類藥物的敏感性與 ADRB1 1165 G＞C 基因多態性有關，對應三種基因型：GG、GC 和 CC。其中，C 型等位基因攜帶者使用該類藥物敏感性更高，降壓效果更好。

     該類藥物的代謝主要與 CYP2D6 基因多態性有關，目前已發現 CYP2D6 基因有 70 多種遺傳變異，不同突變類型對酶活性和藥物代謝的影響不一。中國人群中 CYP2D6 常見的導致酶活性降低的等位基因包括 CYP2D6*3、CYP2D6*4、CYP2D6*5 和 CYP2D6*10，等位基因頻率分別為 1％、1％、6％ 和 53％。攜帶以上基因突變的患者使用β-受體阻滯劑，會影響其療效，并增加不良反應的發生，臨床需根據個體的基因型進行劑量的調整。