糖尿病腎臟疾病（DKD）是終末期腎病（ESRD）的主要病因之一。其治療主要包括：嚴(yán)格控制血壓和血糖、營(yíng)養(yǎng)干預(yù)和生活方式改變（如鍛煉、減重和戒煙）。
目前最常用的藥物是血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素 2 受體阻斷劑（ARB），通過(guò)阻斷腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)（RAS），達(dá)到減少白蛋白尿和保護(hù)腎功能的目的。鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑（MRAs）也能減少蛋白尿，但是其保護(hù)腎功能的作用還不確定。
來(lái)自美國(guó)加利福尼亞大學(xué)生物醫(yī)學(xué)研究所高血壓和腎臟病科的
Dr Sharon G Adl 教授向我們展現(xiàn)了一個(gè) 2 型糖尿病伴慢性腎臟病（CKD）的教學(xué)病例，綜述了 DKD 的腎活檢指征、降糖藥物選擇以及 RAS
阻斷劑和鹽皮質(zhì)激素受體阻斷劑聯(lián)用的利和弊。文章發(fā)表在 2018 年 2 月的 CJASN 雜志上。
病例簡(jiǎn)介
一位 58 歲的女性，因新發(fā)現(xiàn)的蛋白尿伴估測(cè)的腎小球?yàn)V過(guò)率（eGFR）降低轉(zhuǎn)診至我院進(jìn)行評(píng)估。
患者既往有 2 型糖尿病和高血壓病 10 余年。1 年前的視網(wǎng)膜檢查表明有糖尿病非增殖性視網(wǎng)膜病變的證據(jù)。
用藥史包括：阿司匹林 81 mg qd，二甲雙胍 1000 mg qd，賴諾普利 40 mg bid，硝苯地平 30 mg qd，呋塞米 20 mg qd，阿托伐他汀 80 mg qd。
體格檢查：BP 139/75 mmHg，P 82 次 / 分，體重 85 kg，BMI 33 kg/m2，雙下肢浮腫。余陰性。沒(méi)有充血性心衰或外周血管疾病的臨床證據(jù)。
血液學(xué)檢查：BUN 8.21 mmol/L，血清肌酐 159 umol/L，eGFR 30 ml/min/1.73m2。隨機(jī)血糖 10.56 mmol/L，HbA1c 9.0%，肝功能正常。自身抗核抗體（ANA），抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體（ANCA）、補(bǔ)體、血清和尿蛋白電泳、抗磷脂酶 A2 抗體、梅毒RPR試驗(yàn)、HIV 和丙肝病毒抗體均陰性。乙肝表面抗原和乙肝核心抗體陽(yáng)性，HBV-DNA 505 IU/ml。
尿液檢查：比重
1.015，PH 6.0，蛋白 3+，紅細(xì)胞 10/HP，白細(xì)胞 3/HP，潛血 1+。24 h 尿蛋白排泄率（UAE）2500 mg/d。沒(méi)有之前的 UAE
數(shù)據(jù)做比較。
2
型糖尿病患者何時(shí)有腎活檢的指征？
糖尿病性腎小球硬化是 DKD 的組織學(xué)病理特征。DKD 包含因糖尿病導(dǎo)致的血管、腎小球和腎小管間質(zhì)的病變。
大多數(shù) 2 型糖尿病患者通常基于下列臨床表現(xiàn)而不需要行腎活檢來(lái)證斷 DKD：
糖尿病病程
>7~10 年 持續(xù)出現(xiàn)較高的
UAE 合并糖尿病視網(wǎng)膜病變 可能會(huì)有血尿，但尿沉渣中僅偶見(jiàn)紅細(xì)胞 eGFR
往往降低
需要指出的是，在某些未使用RAS阻滯劑的 DKD 患者中，可以表現(xiàn)為白蛋白尿陰性而eGFR已經(jīng)降低。
在 1 型糖尿病患者中，糖尿病性視網(wǎng)膜病變與 DKD 高度相關(guān)，但是僅有 50%~60% 的 2 型糖尿病伴 DKD 患者同時(shí)存在視網(wǎng)膜病變。
不同腎臟病學(xué)專家對(duì)腎活檢的指征把握不同。在一項(xiàng)納入 233 例進(jìn)行了腎活檢的糖尿病患者的回顧性研究中，53.2% 患者有非 DKD 的證據(jù)。另一項(xiàng)納入了 2 型糖尿病腎活檢患者的研究顯示了相似的結(jié)果，非 DKD 的發(fā)生率較高。但是這些回顧性研究存在選擇偏倚，因?yàn)槿脒x的患者都有不典型的臨床表現(xiàn)。
雖然在大多數(shù)具有典型臨床表現(xiàn)的患者中，臨床診斷 DKD 是合適的，但是也需要警惕非 DKD 可能，尤其是具有如下不典型特征的糖尿病患者：
突然出現(xiàn)的嚴(yán)重蛋白尿 糖尿病病程較短 eGFR
迅速降低 活動(dòng)性尿沉渣 蛋白尿非常多 缺乏預(yù)計(jì)的糖尿病并發(fā)癥和或并發(fā)的全身性疾病
該病例中，雖然患者的
2 型糖尿病病史、高血壓病史、視網(wǎng)膜病變和非活動(dòng)性尿沉渣均提示 DKD，但是她的 HBV 抗原攜帶者身份、新發(fā)生的嚴(yán)重蛋白尿以及迅速降低的 eGFR 使得非
DKD 的可能性增加，如繼發(fā)性膜性腎病。如果腎活檢的組織學(xué)結(jié)果顯示很可能是繼發(fā)于 HBV，那么后續(xù)對(duì)疾病的特異性治療可能會(huì)改變她的肝臟及腎臟疾病的病程。
繼續(xù)病例介紹
患者超聲顯示右腎大小
9.7 cm ，左腎大小 10.2
cm，回聲增強(qiáng)，無(wú)梗阻、結(jié)石或腫塊。腎活檢結(jié)果：光鏡顯示與腎小球硬化相一致的彌漫性系膜擴(kuò)張和小動(dòng)脈性腎硬化癥。間質(zhì)纖維化和腎小管萎縮
20%。免疫熒光顯示白蛋白和 IgG 沿毛細(xì)血管壁線性沉積。電鏡顯示基底膜增厚，系膜區(qū)基質(zhì)擴(kuò)張，沒(méi)有沉積物。沒(méi)有乙肝相關(guān)性腎病的證據(jù)。
對(duì)高血糖的下一步最佳治療方法是什么？
優(yōu)化的血糖控制能降低
2 型糖尿病患者的微血管和大血管并發(fā)癥。降糖方案的選擇高度個(gè)體化，每種藥物都有其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)和劣勢(shì)。對(duì) CKD3
期及以上的患者而言，嚴(yán)格的血糖控制使低血糖的風(fēng)險(xiǎn)增加，而硬終點(diǎn)的改善并不明顯。因此，這些患者的 HbA1c 靶目標(biāo)值應(yīng)設(shè)定的更高些（如
<8.0%），而不是通常對(duì)新發(fā)糖尿病患者和并發(fā)癥較少的患者所設(shè)定的 7.0%。
那么，下一步降糖有哪些可選，哪些優(yōu)選？
1 二甲雙胍 患者服用的二甲雙胍，因其物美價(jià)廉并且能降低全因死亡率和心血管死亡率的獲益，被認(rèn)為是腎功能正常的
2 型糖尿病患者一線口服藥物。除此之外，二甲雙胍還具有較低的低血糖風(fēng)險(xiǎn)和減輕體重的優(yōu)點(diǎn)。但因乳酸酸中毒的風(fēng)險(xiǎn)，在 CKD3
期及以上的患者中使用二甲雙胍還有爭(zhēng)議。 最近的一項(xiàng)系統(tǒng)綜述發(fā)現(xiàn)，在
eGFR<30 ml/min/1.73m2 的患者中，未發(fā)現(xiàn)乳酸酸中毒風(fēng)險(xiǎn)增加的證據(jù)。新的藥品說(shuō)明書(shū)提示不應(yīng)該在
eGFR<30 ml/min/1.73m2 的患者中處方二甲雙胍，不應(yīng)該在 eGFR<45 ml/min/1.73m2 的患者中起始應(yīng)用二甲雙胍。可在 eGFR> 45 ml/min/1.73m2 病情穩(wěn)定的患者中起始應(yīng)用二甲雙胍，隨著腎功能降低應(yīng)仔細(xì)監(jiān)測(cè)并小劑量調(diào)整藥物劑量。 本例中的患者應(yīng)該停用二甲雙胍，因?yàn)榛颊叩?
eGFR 僅有 30 ml/min/1.73m2 并且具有腎功能惡化的低風(fēng)險(xiǎn)。可選擇的替換藥物包括那格列奈或噻唑烷二酮（如吡咯列酮）類，可替代二甲雙胍用于
CKD3~5 期的患者。在有充血性心衰風(fēng)險(xiǎn)的患者中應(yīng)避免使用噻唑烷二酮類藥物。磺脲類藥物（如格列吡嗪）是臨床中常用的一種價(jià)廉的替代選擇，但在晚期 CKD
中具有較高的低血糖風(fēng)險(xiǎn)。 2 DPP-4抑制劑 二肽基肽酶
4（DPP-4）抑制劑是一類新的降糖藥物，這些藥物可能通過(guò)降低 HbA1c 和血壓來(lái)降低 UAE，但是目前的研究未能證實(shí)其的心血管獲益。 即使在
eGFR 降低的患者中，利格列汀也無(wú)需調(diào)整劑量。 3 胰高血糖素樣肽
-1 受體激動(dòng)劑 胰高血糖素樣肽
-1 受體激動(dòng)劑（GLP1-RAs）也是一種合理控制血糖的新療法。LRADER 試驗(yàn)報(bào)道，與安慰劑相比，利拉魯肽降低了 2 型糖尿病患者心臟死亡率
22%，降低了任何原因?qū)е碌乃劳雎?15%。在 2 型糖尿病患者中開(kāi)展的關(guān)于索馬魯肽的 SUSTAIN-6 試驗(yàn)也獲得了相似的結(jié)果。利拉魯肽是目前 FDA
批準(zhǔn)的藥物，而索馬魯肽還在審批之中。 有的
GLP1-RAs 品種僅需每周注射一次，不需要?jiǎng)┝康味ǎ?eGFR 時(shí)也不需要?jiǎng)┝空{(diào)整。這是具有優(yōu)勢(shì)的地方，尤其是在服藥片數(shù)較多的患者中。 有一個(gè)藥品黑框警告：在嚙齒類動(dòng)物中，與利拉魯肽使用劑量和使用時(shí)間有關(guān)的甲狀腺髓樣癌和
2 型多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤綜合征發(fā)生率增加，但是在人類中的相關(guān)性還不清楚。 目前利拉魯肽的定價(jià)很高，限制了其大規(guī)模應(yīng)用。 4 鈉葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)體（SGLT2）抑制劑 鈉葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)體（SGLT2）抑制劑在
eGFR< 45 ml/min/1.73m2 的患者中其療效降低而毒性很可能增加。但是在 eGFR 正常或輕度降低的 eGFR
中，SGLT2 抑制劑能降糖、降壓、減輕體重、改善心血管和腎臟的結(jié)局。但是 SGLT2 抑制劑與生殖器真菌感染、尿路感染和正常血糖的酮癥酸中毒有關(guān)。 EMPA-REG
OUTCOME 試驗(yàn)報(bào)道，恩格列凈能降低心血管死亡、非致死性心梗和非致死性卒中的主要復(fù)合終點(diǎn) 14%；降低心血管死亡、心衰住院率和任何原因引起的死亡
>30%；減少腎功能惡化事件（包括血肌酐翻倍和腎臟替代治療）39%。 CANVAS
和 CANVAS-Renal 試驗(yàn)證實(shí)，卡格列凈在具有較高心血管風(fēng)險(xiǎn)的 2 型糖尿病患者中降低了心血管事件 14%，并且降低了 eGFR 下降速度
40%。最顯著的不良影響是，與安慰劑組相比，卡格列凈組截肢的風(fēng)險(xiǎn)增加近 2 倍。FDA
發(fā)布了一個(gè)和卡格列凈使用有關(guān)的截肢風(fēng)險(xiǎn)增高的新安全通告，馬上會(huì)將黑框警告添加到藥物說(shuō)明書(shū)中上。 5 胰島素 在血糖和
HbA1c 水平非常高而使用二甲雙胍又有禁忌，或者在使用口服降糖藥效果比較差的 2 型糖尿病患者中，胰島素可伴隨生活方式改變一起作為一線藥物。 此外，也有證據(jù)表明早期使用胰島素能改善總體糖尿病的控制并保護(hù)內(nèi)源性的胰島素合成。 由于胰島素大部分經(jīng)腎臟清除，eGFR
降低的糖尿病患者在使用胰島素時(shí)應(yīng)該密切監(jiān)測(cè)血糖，將低血糖的風(fēng)險(xiǎn)降至最低。 患者目前已使用了最大劑量的
ACEI，還可加用哪些藥物來(lái)進(jìn)一步降低白蛋白尿，改善預(yù)后？
白蛋白尿增多的 2 型糖尿病患者進(jìn)展至 ESRD 和發(fā)生心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)很高。RAS 阻斷劑，比如 ACEI 和 ARBs，可能在大部分 DKD 患者（如本例中的患者）中都不足以充分降低蛋白尿并保護(hù)腎功能。ACEI 和 ARB 聯(lián)用或 RAS 阻斷劑和腎素抑制劑（阿利吉侖）聯(lián)用可能進(jìn)一步降低蛋白尿，但是大規(guī)模的試驗(yàn)沒(méi)能證實(shí)改善臨床預(yù)后，反而高鉀血癥和腎功能衰竭發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)增加，可能導(dǎo)致死亡率增加。
血漿醛固酮水平在 ACEI 或 ARB 治療后的患者中更高，這被稱為「醛固酮突破」，認(rèn)為是由于腎素水平升高導(dǎo)致，但是具體機(jī)制尚不清楚。醛固酮突破的發(fā)生率從 40%~53%。有醛固酮突破的患者腎功能惡化速度更快。
支持廣泛篩查醛固酮突破的證據(jù)強(qiáng)度不夠，但是在疑似醛固酮突破的 DKD 患者中，使用安體舒通或依普利酮阻斷醛固酮并密切監(jiān)測(cè)血鉀水平，與 ACEI 或 ARB 聯(lián)用對(duì)降低蛋白尿有相加效應(yīng)，但對(duì)改善腎臟預(yù)后和患者生存還缺乏明確的證據(jù)。
高鉀血癥的風(fēng)險(xiǎn)有時(shí)候會(huì)限制 RAS 阻斷劑的應(yīng)用，尤其是在糖尿病和腎小管酸中毒的患者中。高鉀血癥還限制了非甾體鹽皮質(zhì)激素拮抗劑（MRA）和 ACEI 或 ARB 的聯(lián)用，尤其是在 GFR 降低的患者中。
新型的 MRA-finerenone（一種非甾體類 MRA，與甾體類的 MRA 如螺內(nèi)酯和依普利酮相比，受體的選擇性和親和力更高）被證實(shí)當(dāng)與 ACEI 或 ARB 聯(lián)用時(shí)，能改善 DKD 患者的白蛋白尿水平，而高鉀血癥發(fā)生率很低。目前正在進(jìn)行 finerenone 的三期臨床試驗(yàn)。
除了利尿劑之外，長(zhǎng)期使用樹(shù)脂降低血鉀也能減少高鉀血癥的發(fā)生率。Patiromer 在美國(guó)有售，Patiromer 和硅酸鋯在歐洲有售。如果積極使用樹(shù)脂是否能增強(qiáng) RAS 阻斷劑的效應(yīng)而調(diào)節(jié)高鉀血癥，還有待確定。
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