PSMA作為前列腺癌癥的生物標(biāo)靶

PSMA是II型跨膜蛋白，其由19個(gè)細(xì)胞內(nèi)部氨基酸，24個(gè)跨膜氨基酸和707個(gè)細(xì)胞外氨基酸組成。PSMA在正常組織中的表達(dá)和定位與細(xì)胞質(zhì)以及前列腺導(dǎo)管周圍頂端的上皮細(xì)胞相關(guān)，與神經(jīng)內(nèi)分泌或基質(zhì)細(xì)胞無關(guān)。發(fā)育不良或者癌變的組織中，PSMA則會(huì)從頂膜轉(zhuǎn)移到導(dǎo)管的腔表面，且向非雄激素依賴性前列腺癌的轉(zhuǎn)變的腫瘤組織中有更高的PSMA的表達(dá)。

另外，PSMA在前列腺癌之外的腫瘤組織或新生血管組織中也有表達(dá)，并且在使用PSMA-PET對前列腺癌患者進(jìn)行分期或再分期的檢查時(shí)也偶有發(fā)現(xiàn)PSMA在不同癌癥類型中的表達(dá)。PSMA由兩個(gè)單體，3個(gè)基團(tuán)（細(xì)胞內(nèi)、跨膜氨基酸和、細(xì)胞外氨基酸）組成，當(dāng)有配體（例如小分子拮抗劑或特異性抗體）與PSMA結(jié)合后，細(xì)胞會(huì)發(fā)生內(nèi)吞反應(yīng)，這時(shí)PMAS或者會(huì)保留在溶酶體中，或者會(huì)被釋放到細(xì)胞質(zhì)中。

基于以下生物學(xué)特性使PSMA成為前列腺癌分子成像的理想靶點(diǎn)：（1）在前列腺癌細(xì)胞中的表達(dá)是正常細(xì)胞的100至1000倍；（2）在癌癥晚期和抗雄性激素治療的癌細(xì)胞中的表達(dá)更高，一些研究表明PSMA在癌細(xì)胞中的表達(dá)隨著腫瘤分級的升高而升高；（3）由于PSMA由細(xì)胞內(nèi)和外的基團(tuán)組成，外部基團(tuán)可以連接含有不同功能的配體，內(nèi)部基團(tuán)含有內(nèi)吞反應(yīng)的功能因子，可以啟動(dòng)細(xì)胞內(nèi)吞反應(yīng)和細(xì)胞液內(nèi)生化循環(huán)，從而增加放射性示蹤劑在細(xì)胞內(nèi)部的聚集，改善成像或療效。這些特征使PSMA成為了一個(gè)非常有發(fā)展?jié)摿Φ纳飿?biāo)靶，尤其是在開發(fā)小分子放射性藥物方面（PSMA抑制劑），這樣的小分子藥物通常具有從血液中洗脫速度快、周圍正常組織攝取率低等特點(diǎn)。

從上世紀(jì)80年代開始，就陸續(xù)出現(xiàn)以核醫(yī)學(xué)成像為目的，靶向PSMA細(xì)胞內(nèi)或外部基團(tuán)的一些小分子標(biāo)記物的研究。目前為止，通過美國FDA批準(zhǔn)進(jìn)入臨床使用。另外，對于PSMA配體的研究也一直處于白熱化狀態(tài)。其中，PSMA的抑制劑主要分為3大類：磷基（包括膦酸鹽，磷酸鹽和氨基磷酸鹽）、硫醇基和尿素基。123I、99mTc、18F、111In和68Ga都可用來標(biāo)記PSMA的小分子抑制劑。其中，68Ga標(biāo)記的Glu-NH-CO-NH-Lys（Ahx）-HBED-CC（68Ga-PSMA-HBED-CC）從2012年由Eder等介紹入大眾視野成為當(dāng)今最熱門的PET顯像劑。

2015 年另一種68Ga標(biāo)記的PSMA配體，EuK-Subkff-68Ga-DOTAGA[68Ga-PSMA，Imaging&Therapy，（I&T）也問世了，因?yàn)檫@種小分子配體也可用177Lu和111In標(biāo)記，所以可作為診療一體化的藥物用于臨床。其中，68Ga作為顯像劑、111In作為外科手術(shù)引導(dǎo)標(biāo)記物、177Lu作為放療藥物被廣泛應(yīng)用于臨床。

另外，使用18F對PSMA的配體進(jìn)行標(biāo)記是未來此類藥物發(fā)展的趨勢。因?yàn)椋苫匦铀倨魃a(chǎn)的18F產(chǎn)量要比由發(fā)生器洗脫的68Ga大很多，可以接受更大的檢查量，且18F的顯像更優(yōu)，對顯像劑量的管理也更方便。但是目前針對18F標(biāo)記的PSMA配體的研究不多，需要進(jìn)一步的基礎(chǔ)及臨床試驗(yàn)來支持。MRI是檢測前列腺癌的首選成像技術(shù)，當(dāng)活檢結(jié)果不理想或者臨床診斷不確定時(shí)使用MRI對前列腺包囊突破或精囊受累的情況進(jìn)行分期。

原發(fā)性前列腺癌分期

對原發(fā)性前列腺癌分期主要目的是尋找首發(fā)轉(zhuǎn)移，如淋巴結(jié)、骨或者其他內(nèi)臟。低風(fēng)險(xiǎn)級別的前列腺癌轉(zhuǎn)移擴(kuò)散的可能性很小，因此，目前指南建議針對中度到高風(fēng)險(xiǎn)的前列腺癌進(jìn)行分期檢查。CT或MRI主要用來評估淋巴結(jié)和內(nèi)臟轉(zhuǎn)移，而骨閃爍掃描則用于排查骨轉(zhuǎn)移。且分期對進(jìn)一步的治療選擇有相當(dāng)重要的影響，精確的分期有助于做出最適合的治療選擇。CT或MRI評估淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移是以形態(tài)學(xué)為基礎(chǔ)的，且對于轉(zhuǎn)移的和正常的淋巴結(jié)的鑒別主要是以淋巴結(jié)大小為依據(jù)。然而，前列腺癌中80%的轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)小于8mm，故使用形態(tài)學(xué)成像無法檢測到。雖然DWI有助于MRI區(qū)分轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)和正常淋巴結(jié)，卻無法鑒別惡性和良性淋巴結(jié)。

隨著PET成像的引入且與CT或MRI的結(jié)合，添加了額外的細(xì)胞代謝信息，從而提高了惡性、小淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的檢出率。幾種不同的PET示蹤劑，包括18F-氟脫氧葡萄糖，11C-膽堿，18F-膽堿，18F-氟膽堿和11C-乙酸等已經(jīng)在前列腺癌患者中進(jìn)行了研究。研究表明這些示蹤劑在檢測淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時(shí)，雖然具有很高的特異度（約95%），但敏感度只有35%~50%。基于PSMA的PET很大程度上提高了對淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移檢測的敏感度（約66%），特異度為98%~99%，且分級越高PSMA-PET的效果越好。因此，68Ga-PSMA-PET聯(lián)合CT或MRI可以在一次檢查中完成對腫瘤的淋巴結(jié)受累、骨轉(zhuǎn)移和器官轉(zhuǎn)移的分期，并改進(jìn)治療計(jì)劃。目前對PSMA配體相關(guān)研究的數(shù)據(jù)仍然非常有限，需要進(jìn)一步研究才能得出可靠的結(jié)論。