前言：原計(jì)劃先「妄議」小卒中的定義，再引申小卒中的溶栓問(wèn)題。但是，上一篇「糾結(jié)的小卒中概念」，已經(jīng)或多或少提及溶栓的問(wèn)題，如果再續(xù)寫，頗似狗尾續(xù)貂。

盡管如此，總覺(jué)事情沒(méi)完結(jié)，如鯁在喉，不吐不快。再者，鑒于網(wǎng)友發(fā)表評(píng)議，「時(shí)間窗內(nèi)小卒中治療，首推溶栓」，該網(wǎng)友可能來(lái)自大平臺(tái)，領(lǐng)導(dǎo)對(duì)溶栓推崇備至，但是對(duì)于大部分醫(yī)生來(lái)說(shuō)，斷不敢有此調(diào)調(diào)，「有棗無(wú)棗，先打三桿子」，所以就再絮叨絮叨小卒中的溶栓問(wèn)題。

之所以小卒中溶栓比較糾結(jié)，不外乎幾個(gè)原因：1. 沒(méi)有直接證據(jù)證明溶栓的有效性；2. 總認(rèn)為小卒中癥狀輕，預(yù)后很好，「too good to treat」；3. 小卒中雙抗治療確實(shí)深入人心；4. 擔(dān)心溶栓的出血風(fēng)險(xiǎn)。

當(dāng)前，尚無(wú)鐵一般的證據(jù)支持小卒中溶栓，但是多中心前瞻性 RCT 研究 PRISMS 試驗(yàn)已經(jīng)在路上，值得期待。

那我們就說(shuō)說(shuō)小卒中的流行病學(xué)、危害性、溶栓的有效性和安全性以及當(dāng)下權(quán)宜之計(jì)。

簡(jiǎn)單的流行病學(xué)

小卒中發(fā)生率與患病率找不到確切的數(shù)據(jù)，反正就是高，門、急診時(shí)常有。有人以 NIHSS ≤ 3 分統(tǒng)計(jì)，約 50% 缺血性卒中為小卒中；也有人以 NIHSS ≤ 5 分統(tǒng)計(jì)，竟然得出類似的結(jié)論；又有人統(tǒng)計(jì)，發(fā)病 ≤ 3 小時(shí)的缺血性卒中，小卒中比例為 31%～43%。各家統(tǒng)計(jì)不一致，但是總體來(lái)說(shuō)，小卒中占比都很高。

有報(bào)道認(rèn)為，缺血性腦卒中總體溶栓率低于 5%，而小卒中是未接受溶栓的最重要原因。因此，在神經(jīng)科急診，小卒中猶如幽靈一般，如影隨形不離不棄，時(shí)不時(shí)地撩撥一下你的神經(jīng)，讓你緊迫之間做出取舍，溶還是不溶！

小卒中的危害性

由于卒中單元和卒中中心建設(shè)，人們對(duì)腦血管病的認(rèn)知增加，以及兩大國(guó)產(chǎn)神藥的臨床應(yīng)用等因素，小卒中治療效果還是不錯(cuò)的，基本能無(wú)殘疾或少殘疾出院。因此，小卒中溶栓看似多此一舉。

然而，近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，相對(duì)于溶栓的患者，未接受溶栓的小卒中患者，大約 1/3 患者三個(gè)月結(jié)局為殘疾（mRS ≥ 2 分）。小卒中的最大問(wèn)題不在于受損的功能大小，而是早期進(jìn)展或復(fù)發(fā)，通常發(fā)生于起病后 72 小時(shí)以內(nèi)，尤其是前 12 小時(shí)，臨床上不少見(jiàn)。

目前，小卒中進(jìn)展的預(yù)測(cè)標(biāo)志物仍然缺乏，常常猝然發(fā)生，令患者及家人難以接受。我們常說(shuō)的「病情可能會(huì)加重的」，往往是針對(duì)這類患者；進(jìn)展真的發(fā)生時(shí)，亦能讓家屬感覺(jué)醫(yī)生料「病」如神，免除諸多麻煩。

記得有個(gè)黑色一周，小卒中三連殺：

患者一，老年男性，以眩暈、言語(yǔ)含糊及面部麻木來(lái)診，沒(méi)有溶栓予雙抗，5～6 小時(shí)后出現(xiàn)典型 wallenberg 表現(xiàn)；

患者二，老年男性，后循環(huán) TIA 來(lái)急診，因高齡首診醫(yī)師予單抗，其后再發(fā) TIA 予雙抗， 過(guò)兩日再見(jiàn)患者，已經(jīng)輕偏癱，原來(lái)后來(lái)終于「狼來(lái)了」，未再緩解，MR 提示橋腦梗死；

患者三，中年男性，因眩暈收住他科，頭顱 MR 提示小腦梗死，我上午去會(huì)診， 因已過(guò)時(shí)間窗未溶栓，常規(guī)治療，下午發(fā)現(xiàn)已轉(zhuǎn)至我科，竟然 wallenberg 了。

短時(shí)強(qiáng)烈沖擊，總是令人印象深刻，從此頗為關(guān)注小卒中進(jìn)展。家屬可不管病情加重的原理，他們只會(huì)想「剛才還好好的一個(gè)人，怎么到了醫(yī)院就加重了」，讓醫(yī)生很尷尬，也很頭痛。

口說(shuō)無(wú)憑，如果臨床表現(xiàn)還不足以令人信服，那我們來(lái)看看影像學(xué)證據(jù)。2015 年 Stroke 雜志發(fā)表一篇小卒中（NIHSS ≤ 3）研究，采用 MR 觀察小卒中發(fā)生后基線梗死病灶體積的演變過(guò)程，存在三種演變模式：14% 增加、23% 不變和 63% 降低（圖 1）。該研究提供了直觀的小卒中病灶演進(jìn)的影像學(xué)證據(jù)。

圖 1. 小卒中梗死病灶演進(jìn)過(guò)程

小卒中溶栓的有效性和安全性

凡事有利可圖，才有人去做，小卒中溶栓是否有效呢？截止目前，似乎尚無(wú)一項(xiàng)前瞻性研究來(lái)探討這個(gè)問(wèn)題；小卒中溶栓有效的論斷，都是基于前瞻性研究的 post-doc 或者回顧性隊(duì)列分析。證據(jù)不夠可靠，導(dǎo)致小卒中溶栓被放置于相對(duì)禁忌證里。

首先來(lái)看 NINDS 研究，小卒中是明確的排除標(biāo)準(zhǔn)。該研究基線 NIHSS 評(píng)分是 1～37 分，表明含有小卒中患者，實(shí)際上最終納入 58 例小卒中患者，tPA 組與對(duì)照組分別 42 例與 16 例，即所謂 off-label 溶栓，老外做事也不靠譜啊，但也表明，20 年前就已經(jīng)有醫(yī)生對(duì)小卒中溶栓持有積極看法。

然并卵，post-doc 分析發(fā)現(xiàn)，小卒中（NIHSS ≤ 5 分）溶栓未能獲得更好的結(jié)局，作者歸結(jié)于病例數(shù)太少。tPA 組發(fā)生 1 例癥狀性顱內(nèi)出血，并因此而死亡；但是兩組都沒(méi)有發(fā)生非癥狀性顱內(nèi)出血。

再來(lái)看 IST-3 研究的 post-doc 分析，106 例小卒中患者（NIHSS ≤ 5 分）發(fā)病時(shí)間小于 3 小時(shí)，tpA 組與對(duì)照組各 55 與 51 例，前者 6 個(gè)月存活與功能獨(dú)立比例高于后者（85%：65%；OHS 0～2 分），良好結(jié)局沒(méi)有差異（60%：51%；OHS 0～1 分；圖 2），而竟然無(wú)一例癥狀性顱內(nèi)出血。

圖 2. IST-3 研究小卒中預(yù)后的 post-doc 分析

韓國(guó)人真的在小卒中研究領(lǐng)域貢獻(xiàn)頗多。試舉一例，2015 年，Bae 發(fā)表一項(xiàng)多中心回顧性研究。tpA 組與對(duì)照組各 194 與 1190 例。初始數(shù)據(jù)分析表明，兩組患者良好結(jié)局沒(méi)有差異，但是癥狀性出血增加了 8 倍，盡管發(fā)生率只有 4.1%。采用 logistic 與 propensity score matching 分析發(fā)現(xiàn)，與未溶栓小卒中（NIHSS ≤ 5 分）患者相比，接受溶栓的患者三個(gè)月良好結(jié)局比例顯著升高，而癥狀性出血沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（p = 0.06），三個(gè)月死亡風(fēng)險(xiǎn)亦沒(méi)有差異。

該研究存在重要的局限性，在于基線數(shù)據(jù)的不均衡，故采用傾向得分匹配分析，由此可能導(dǎo)致偏移。所以，誠(chéng)如 X 所言「統(tǒng)計(jì)就像任人打扮的小姑娘」，要慎重地信。貴為東亞人，我們泱泱大國(guó)竟然沒(méi)有這方面數(shù)據(jù)，真不想咱們的腦出血風(fēng)險(xiǎn)類似于韓國(guó)人。

小卒中溶栓的 Meta 分析如何，且看 2014 年 JAMA 發(fā)表一篇腦卒中溶栓研究，NIHSS 評(píng)分 0-4 分卒中患者，溶栓的良好結(jié)局比例優(yōu)于不溶栓患者（68.7%：58.9%），癥狀性顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)低至 0.9%。如此高質(zhì)量的 Meta 數(shù)據(jù)都認(rèn)為小卒中溶栓風(fēng)險(xiǎn)很低，不管你信不信，反正我是信了。

其實(shí)，臨床上之所以對(duì)小卒中溶栓存在猶豫，原因倒不在于患者獲益，而在于擔(dān)心出血風(fēng)險(xiǎn)，那我們就再?gòu)?qiáng)調(diào)一下安全性。

前不久，一篇大樣本的腦卒中回顧性研究新鮮出爐，發(fā)表在 JAMA，該項(xiàng)目為美國(guó)「跟著指南走」項(xiàng)目的階段性回顧，共納入 5910 例小卒中（NIHSS ≤ 5 分）溶栓患者，大約 70% 患者能夠出院回家或獨(dú)立活動(dòng)，癥狀性顱內(nèi)出血僅 1.8%，嚴(yán)重系統(tǒng)性出血只有 0.2%，短期內(nèi)死亡比例 1.3%。再看 RESUVAL 項(xiàng)目，以 NIHSS ≤ 4 分判定小卒中，共納入 170 例患者，3 個(gè)月良好結(jié)局 77%，死亡比例 2%，癥狀性顱內(nèi)出血 0。遺憾的是，這兩項(xiàng)研究都沒(méi)有對(duì)照。

如此看來(lái)，小卒中溶栓治療也不是萬(wàn)能的，仍有 20-30% 患者不能受益，但是聊勝于無(wú)吧，仍強(qiáng)于不溶栓的患者，而且癥狀性出血風(fēng)險(xiǎn)很低。正是基于上述 IST-3 研究與 meta 分析，小卒中溶栓的多中心 RCT 研究便應(yīng)運(yùn)而生，即 PRISMS 研究，預(yù)期于 2018 年結(jié)束，咱們拭目以待。

當(dāng)下權(quán)宜之計(jì)

RISMS 還需等待，當(dāng)下之路如何走，遍訪名醫(yī)，飽讀文獻(xiàn)，從字里行間摳出兩條原則：1. 卒中未來(lái)是否可能致殘；2. 血管影像檢查明確是否存在責(zé)任血管堵塞。如果符合其中一條，一個(gè)詞：必須溶。

原則一，卒中是否會(huì)致殘。NINDS 研究設(shè)立了排除標(biāo)準(zhǔn)，即無(wú) NIHSS 可測(cè)量的缺損癥狀，或者孤立性的癥狀（感覺(jué)障礙、共濟(jì)失調(diào)、構(gòu)音障礙或面癱）。反其意，再結(jié)合韓國(guó)人 Hong 的研究，存在視野缺損、運(yùn)動(dòng)、共濟(jì)失調(diào)或語(yǔ)言條目 NIHSS 可測(cè)量的癥狀，可以考慮溶栓。

原則二，是否存在影像學(xué)血管閉塞或狹窄的證據(jù)，其實(shí)就是「小卒中，大（血管）病變」，發(fā)生早期進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)很高，與預(yù)后不佳顯著相關(guān)。

CATCH 研究或許給我們提示，大約 15% 小卒中/TIA 患者 90 天結(jié)局發(fā)生殘疾，其中 48% 患者存在 CTA 可檢測(cè)的顱內(nèi)、外動(dòng)脈閉塞或狹窄程度 ≥ 50%。早一年，韓國(guó)人 Kim 有類似研究，約 14.5% 小卒中（NIHSS ≤ 3 分）患者發(fā)生早期進(jìn)展，頭顱 MRA 提示頸內(nèi)動(dòng)脈與大腦中動(dòng)脈近端閉塞與早期進(jìn)展顯著相關(guān)，因此作者認(rèn)為此類存在血管閉塞證據(jù)的患者不應(yīng)該認(rèn)為是小卒中。

目前不少醫(yī)院已經(jīng)可行急診頭顱 CTA 檢查，如果時(shí)間窗內(nèi)小卒中行多相 CTA 檢查，存在病變責(zé)任血管閉塞或狹窄證據(jù)，應(yīng)該行溶栓治療。

期待 PRISMS 研究能夠給小卒中溶栓治療帶來(lái)曙光。期待某一天，小卒中超早期溶栓有效，卒中癥狀完全緩解，24 小時(shí)后復(fù)查頭顱 CT 未見(jiàn)出血，該放支架的放支架，該回家的回家，做好二級(jí)預(yù)防即可。