近日，美國約翰霍普金斯大學的研究人員發現常見細胞“粘合劑”——E-鈣粘蛋白（E-cad）對乳腺癌轉移“功不可沒”。他們指出在乳腺侵襲性導管癌中，E-cad可限制癌細胞內的分子應力，使細胞在轉移后繼續存活并形成新的腫瘤！而E-cad又是公認的可以限制腫瘤轉移的分子，難道這個蛋白竟然有兩副面孔？

抑癌——“綁住”癌細胞

      E-cad是一種同親型結合、Ca依賴的細胞粘著糖蛋白，是參與細胞間粘附連接的主要分子,發揮著維持細胞極性和組織結構完整性的功能。癌癥的發展和轉移皆牽涉了E-cad功能的表達或缺失，包括轉錄阻遏、表觀遺傳沉默、失活突變、增強退化、內吞作用和蛋白水解裂解。E-cad的功能缺失可降低腫瘤組織中細胞粘附的強度，導致細胞活動性增加，允許癌細胞穿過基底膜，獲得分化和高侵襲性。

      同時，E-cad的下調是上皮間質轉化（EMT）的顯著性特征，而EMT是腫瘤惡性表型的重要標志。換言之，E-cad就是一條將癌細胞“綁”于局部組織中的“繩索”，當“繩索”被切斷（E-cad功能不足），癌細胞就掙脫了束縛，開始了轉移之旅。

      但是，研究人員發現，在占乳腺癌極高比例的亞型——侵襲性導管癌患者中，無論是原發灶還是轉移灶，都有不少E-cad表達。他們使用了管腔和基底浸潤性導管癌的小鼠模型，發現減少E-cad表達的確可以顯著增強癌細胞的侵襲性，也就是說E-cad“抑癌”的結論并沒有錯。那為什么侵襲性導管癌中E-cad的表達沒受到限制呢？

促癌——癌細胞的“保護傘”

     在小鼠實驗中，研究人員有了出乎意料的發現——E-cad竟然可以促進侵襲性導管癌的轉移！結果顯示，E-cad缺失后，腫瘤細胞離開原發灶不久就大量死亡。僥幸未死亡的腫瘤細胞也沒有形成新腫瘤灶的能力，而仍有E-cad活性的腫瘤細胞則成功轉移定植。這就意味著E-cad是乳腺侵襲性導管癌轉移的關鍵。

      進一步的研究發現，E-cad的功能缺失雖可引發腫瘤侵襲，卻也同時導致癌細胞的增殖和存活受到嚴重限制，使得循環腫瘤細胞數量顯著下降，進而遏制了癌細胞的繁殖和轉移生長。

      E-cad功能缺失可上調TGF-β、活性氧濃度和凋亡信號傳導途徑基因的表達，進而引發SMAD2/3蛋白的核富集，導致氧化應激和細胞凋亡的增加。也就是說，E-cad正是通過限制活性氧介導的細胞凋亡成為了癌細胞名副其實的“保護傘”。

      總而言之，在乳腺侵襲性導管癌中，E-cad是一把雙刃劍，當其需要轉移時，E-cad的表達會受限，但并未完全消失，從而賦予癌細胞侵襲能力。在“解放”了癌細胞后，E-cad又化身為癌細胞的“守護神”，保證癌細胞轉移的“一路平安”。這就提示若能進一步掌握E-cad作用的時相，在相應的時間內控制E-cad的功能，也許能為轉移性乳腺癌患者帶來一線生機。