PET-CT-CT在腫瘤放療中的應用

一、腫瘤放療歷史、地位和主要進展 

   自1895年倫琴發現X射線以來，人們利用放射線治療腫瘤的歷史已有100余年。所謂腫瘤放射治療是通過放射線的電離輻射作用對良惡性腫瘤治療的一門臨床學科。由于放射線一旦進入人體，其電離輻射作用將永遠的存在，因而目前放射治療絕大多數還是用于惡性腫瘤的治療。
    放射治療在惡性腫瘤治療中占有重要地位，據世界衛生組織發布的1999年世界范圍內惡性腫瘤治療狀況的報告，現有惡性腫瘤中，約45%的病人可以通過現有三種主要手段（手術，放射治療和化療）的治療取得治愈，其中18%是通過放射治療而取得成功的。據流行病學資料顯示：60%-70%病人在其治療的不同時期將接受不同目的（根治或姑息性）的放射治療。盡管近年來生物治療等學科發展迅速，然而放射治療是目前以及未來一段時間內惡性腫瘤治療重要的局部治療手段之一。
    以放療為首選治療的腫瘤有：鼻咽癌、顏面部皮膚癌、扁桃體癌、口腔癌、喉咽癌等；次選的腫瘤：肺癌、食管癌。按照腫瘤對放射線敏感性，實體瘤可分為：高度敏感：精原細胞瘤、白血病、惡性淋巴瘤；中度敏感：基底細胞癌、大多數實體瘤的鱗癌；不敏感：大部分腦腫瘤、軟組織肉瘤、骨肉瘤及惡性黑色素瘤。
    腫瘤放射治療用于臨床以來已取得了長足的進步，特別是隨著醫學影像和計算機技術的發展，近年來其技術發展更為明顯。從設備和放療技術發展看：放療可被分為初期階段、物理劑量分布（20年代）、深部X線治療機（40年代）、60Co治療機（50年代）、加速器治療機（70年代）、精確放療（90年代）和圖像引導下的腫瘤放療（近年）等階段。
    放療進展的臨床表現之一：作為主要的局部治療性手段，放療愈來愈多被強調參與到實體瘤的綜合治療之中。其治療目的包括：1）進一步提高療效仍較差的腫瘤療效，如肺癌、食管癌、中晚期的鼻咽癌和乳腺癌等。如非小細胞肺癌經過三維適形放療提高了腫瘤區域放療劑量，進而顯著提高了腫瘤局部控制生存率，使局部晚期患者的2年生存率由常規治療的20%提高到40%左右；2）提高患者生存質量：即對于預后較好腫瘤，經治療后患者不僅能獲得長期生存，而且活得好：如早期乳腺和鼻咽癌、肛門和膀胱癌等。如I期鼻咽癌采用先進的放射治療技術，如束流調強放射治療（IMRT），患者的5年生存率仍可達到90%以上，但放射線所造成的患者的正常組織損傷顯著降低，50%病人存活期內不出現任何口干癥狀。
    放療進展的另一突出表現為治療技術進展。目前放療已進入“三精”時代：即精確定位，精確設計，精確實施。放療技術之所以能取得顯著進步主要依賴于計算機和影像學技術的發展。在影像學對放療貢獻中，PET-CT起到非常重要的作用。

    二、PET-CT在腫瘤放射治療中的應用

    PET-CT是一種新型發展迅速的能檢測腫瘤和正常組織代謝差異的功能性影像學技術，可以被應用于腫瘤診斷、治療和隨訪等整個臨床過程。由于腫瘤放射治療需要借助于醫學影像進行腫瘤定位，計劃的設計和實施等，而PET-CT又能提供反映腫瘤代謝等生物學信息，這有可能提供一個紐帶將放射治療手段的方法這一物理技術與其所需要解決腫瘤臨床的生物問題關聯起來，從而有望進一步提高腫瘤放射治療效果。

    一）PET-CT在腫瘤放射治療中的應用

    1、腫瘤病變范圍的精確確定 其意義包括兩個方面：1）提高臨床分期準確性：根據PET-CT所提供的信息有利于提高患者治療前的臨床分期準確性，從而有利于臨床上為患者制定出正確的治療總體策略。如資料顯示，應用PET-CT后，能使30-40%頭頸、肺部腫瘤治療策略需要做相應調整，避免患者過度或不足的治療。2）提高了放射治療范圍的準確性：臨床上若希望提高放療療效，首先需要精確確立腫瘤侵犯和累及部位和所需要照射的腫瘤范圍。CT，MRI和B超等影像學手段，固然對一些腫瘤從某些程度上顯示了腫瘤范圍，但離精確放療的靶區精確設置要求相差甚遠。PET-CT有利于發現潛在的遠處轉移腫瘤病灶、相應淋巴引流區域有無淋巴結轉移、區別術后改變中有無腫瘤病灶、伴有肺不張或阻塞性炎癥時的腫瘤范圍的確定和用于定量顯示活動器官中腫瘤大小等問題。
    2、鑒別腫瘤放療后殘留或復發 目前常用放射線多為低LET射線，腫瘤細胞接受該類射線放射后的死亡形式多為增殖性死亡，即腫瘤細胞在增殖生長過程中，才表現出腫瘤細胞放射性損傷而死亡，因此在放療后一段時間內即使細胞形態學完整的，腫瘤細胞并非具有無限增殖的活性，因而放療結束時和結束后近期腫瘤細胞是否具有活性則不能通過活檢等病理學檢查來完成，PET-CT可能是判斷腫瘤放療后是否存在腫瘤細胞增殖活性的重要工具。資料顯示：PET-CT在應用于頭頸腫瘤放療后是否存在腫瘤細胞殘留有重要臨床價值。資料同樣顯示：PET-CT在鑒別腫瘤復發和放療后改變同樣具有一定價值。但是，PET-CT在鑒別腫瘤放療后殘留和復發的臨床價值隨著不同部位，其臨床意義不盡相同，非小細胞肺癌一線治療療效甚差，因而復發灶的早期診斷并不象頭頸腫瘤那樣能顯著提高生存療效。
    3、放療效應的預測 此為PET-CT放療臨床應用另一主要方向。在淋巴瘤中已見此類研究報道，但各組樣本數量均較小，其確切臨床價值有待于進一步臨床研究。對于IIIa(N2)非小細胞肺癌患者，文獻資料顯示經過誘導化放療+手術的綜合性治療中，誘導化放療腫瘤能取得病理完全緩解者，5年生存率顯著優于誘導治療后有病理殘留者。因此，應用PET-CT若能了解非小細胞肺癌對誘導治療的有效性，將顯著提高患者綜合性治療特異性，從而提高治療的效果。
    4、預后的判斷 對于非小細胞肺癌，惡性淋巴瘤和軟組織腫瘤等，PET-CT是判斷其預后的重要指標。在非小細胞肺癌方面，一項系統性分析顯示PET-CT有重要提示預后的價值，尤其是對于初治的患者價值優于復發的患者。
    5、放療后損傷的預測 近年來，放射生物學研究認為：正常組織和（或）器官放射性損傷的基本機制是放療后損傷修復平衡被破壞、損傷修復信息不斷釋放、眾多細胞和細胞因子參與的動態過程，是能被阻斷和抑制的過程，因而若能有方法能早期預測放射性損傷將對治療放射性損傷有重要臨床意義。PET-CT被認為是一非常有潛在應用價值的方法。然而，目前該項研究尚處起步階段，尚需要有大量臨床資料支持。
    6、活體內腫瘤生物學行為研究 過去腫瘤生物學行為研究主要依賴于對離體腫瘤進行分子生物學研究，希望發現一些特異性分子生物學改變來預測腫瘤發生發展的規律。然而離開了宿主環境的離體腫瘤分子生物學研究對臨床工作指導非常有限。在腫瘤放療中，通過PET-CT目前能或希望能獲得瘤體內腫瘤細胞數量及空間分布、增殖行為快慢差異及分布和乏氧細胞數量及分布等生物學信息，從而勾畫出生物靶區，并予以不均勻照射，達到生物適形放療目的。同時，通過PET-CT能獲得腫瘤內新生血管狀態信息，以預測哪些病人適合于以局部治療為主的綜合性治療，從而使治療達到個體化。

二）PET-CT在腫瘤放療中存在的問題

    現有的資料顯示：PET-CT在腫瘤放射治療中占有重要地位。然而，現代的精確放療對PET-CT的臨床應用提出了更高的要求，因此，PET-CT圖像在應用于腫瘤放療臨床時應注意以下的問題：
    1、PET-CT圖像與其它圖像的登記和融合：由于PET-CT能提供豐富的有關于腫瘤放療計劃設計所需要的信息，因此需要將PET-CT信息融入到腫瘤放療計劃設計系統內。盡管目前有PET-CT/CT的專用機器能實現PET-CT與CT圖像的硬件融合，而且，硬件融合較兩個機器分別采集到的PET-CT與CT圖像，再在放射治療計劃工作站（TPS）內進行軟件融合有諸多的優勢。但，在放療臨床上，我們仍將經常遇到PET-CT圖像與CT模擬定位的CT圖像在TPS內進行異機軟件融合的情況。原因：a）在PET-CT圖像上尚無法進行劑量的計算；b）放療科醫生勾畫靶區耗時長，勞動強度大，若將這些工作全部放在PET-CT/CT的核醫學科工作站上，將造成兩科醫生在使用設備資源上的矛盾；c）用于設計放療計劃的CT圖像需要定期QA/QC，由放療科工作人員在核醫學科的CT機器進行這些QA/QC工作將造成工作的不方便性；d）在核醫學工作站上勾畫的靶區尚無法通過DICOM RT格式將PET-CT/CT圖像一起傳出到放療科的計劃工作站內；f）在一些腫瘤上，PET-CT與CT所勾畫的靶區存在互補關系而非包含關系，因此為精確勾畫靶區兩種圖像均需要。
    如何保證PET-CT與CT圖像在TPS內進行軟件融合的準確性？
    首先需要了解PET-CT圖像所形成的空間變形和誤差到底有多大？Karger等利用自制的體模進行了CT,MRI和PET-CT等多種圖像所產生的變形和誤差的定量研究。通過對體模所設計的參考物實際大小的物理測定和通過圖像采集所顯示體模內參照物大小的比較。結果顯示：各種圖像所測定的誤差 PET-CT為1.1± 0.5 mm 到2.4 ± 0.3，MRI為0.7±0.2 mm 到1.4±0.5mm，CT為0.4±0.2 mm。結果提示：PET-CT與CT和MRI一樣由圖像的變形產生的誤差是屬于臨床可以接受范圍之內的。
    其次，需要了解PET-CT與CT登記融合的誤差有多大？目前，在放療科的TPS內將PET-CT與CT登記融合方法包括：1）利用外界植入在不同影像的標記作為參照物；2）利用被融合對象中解剖結構作為參照物；3）根據兩種圖像所提供的體素進行體積融合。Lavelya WC 等利用外界植入物和內在解剖結構作為參照物的兩種融合方法，在剛性體模中進行了融合誤差的分析試驗。結果：PET-CT與CT融合誤差均在2mm以內。然而，胸腔存在著隨呼吸而變形的狀況存在，這是否會影響到登記融合準確性？如何降低胸腔部位PET-CT與CT融合的誤差，筆者單位正在進行一些相關的研究。
    由于涉及到PET-CT圖像將要與CT模擬定位機的CT圖像融合，PET-CT/CT掃描時的應具備與CT模擬時相類似的外在條件。如：a）保持相同體位，應用相同的固定裝置；b）床面應為平板；c）PET-CT/CT房間內應具有激光定位系統；d）體表需要有能在PET-CT圖像上顯示的標記系統作為TPS內PET-CT與CT融合的參考。
    2、PET-CT圖像中腫瘤大小客觀定量的顯示
    PET-CT為惡性腫瘤放射治療計劃設計提供了非常豐富的信息，然而，PET-CT圖像所顯示的腫瘤大小在不同顯像的灰度條件下，臨床表現差異非常之大。而，放射治療作為局部治療手段，因此在設計放療計劃要非常準確了解腫瘤實際大小和所處的位置，這樣才能精確確定腫瘤靶區。因此，應用什么客觀手段來顯示出腫瘤實際大小和所處的位置是PET-CT圖像參與放療靶區設定前所必須要解決的問題。
    為解決上述問題，不少研究者嘗試應用半定量指標來進行半定量的分析。半定量指標主要有兩類：a）示蹤劑的標準攝取值（SUV）；b）腫瘤組織與正常組織攝取的比值。
    在PET-CT圖像半定量分析中，使用最多仍為SUV。Black等開展了探索SUV在精確確定腫瘤體積大小中價值的體模實驗。應用了不同大小的腫瘤假體和假體內注射了不同劑量的18F-FDG。結果顯示一定的SUV閾值能反映腫瘤實際大小，而且該閾值高低與腫瘤的本底18F-FDG攝取值高低密切相關。但該研究僅僅作了體模實驗，尚未見臨床腫瘤的驗證資料。但SUV可能是一重要的半定量分析指標。
    但是，必須看到臨床在應用SUV作為量化指標時尚存在一定問題。如：設備的硬件條件，衰減校正，所勾畫的感興趣的區域方法和大小等均會影響到它的臨床應用的準確性。
    3、敏感性和特異性高的分子顯像的開發和利用：
    盡管PET-CT已顯示出在腫瘤放療計劃設計中存在重要價值，但，現有的PET-CT圖像分辨率較CT/MRI比仍較低。因此，現有的PET-CT圖像尚難準確確定腫瘤的邊界，所獲得腫瘤內乏氧，腫瘤細胞增殖狀態等生物學信息空間分布顯示不能令人滿意。這些為放射治療臨床應用PET-CT圖像信息帶來了諸多的不確定性因素。
根據，腫瘤分子生物學和腫瘤臨床生物學研究進展，開發敏感性、特異性高的示蹤劑將顯得尤其重要。
    4、PET-CT的硬件要求目前PET-CT圖像采集仍為步進式，采集速度相對仍較饅。病人治療過程中常需要進行體位的固定，因而臨床上需要PET-CT有較大孔徑，以滿足臨床病人定位帶固定裝置的需要。另外圖相分辯率較CT和MRI顯著差，仍需要進一步改進。
    結束語：a）近年來，放射治療技術的顯著進步為提高惡性腫瘤放療療效提供可能；b）PET-CT有助于腫瘤幾何靶區精確確定；c）PET-CT具有提供腫瘤活體生物學信息的潛力，為放射治療個體化設計提供可能；d）PET-CT放療臨床應用為PET-CT提出了更高的軟件和硬件的要求。