PET/CT顯像在肺癌診斷和分期中的應用

肺癌已成為人類癌癥死亡的主要原因之一，其發病率及死亡率增長迅速。肺癌的預后與臨床分期密切相關，0-Ⅳ期5年生存率從90%降到5%以下。因此，早期發現、早期診斷、正確分期和合理治療對于延長肺癌患者的壽命、改善其生存質量具有十分重要的意義。目前常規影像檢查技術，如X線胸片、CT（computed tomography）掃描能解決大部分病人的診斷和分期問題，但對于一些早期或十分復雜的病變仍難以定性。PET（positron emission tomography）作為一種無創性全身功能顯像技術，在腫瘤的早期診斷、分期和療效評估方面有較高的敏感性和特異性，但其空間分辨力較差，無法準確顯示病變的位置及較小病變。PET/CT的出現彌補了這兩方面的缺憾，它融合專用的PET掃描儀和CT掃描儀，提供了來自兩種顯像方式的獨特信息。PET顯像提供功能方面的生理、生化和代謝信息，而CT顯像則提供精確的解剖定位和形態學信息，兩者的融合影像能夠準確定性和精確定位，從而顯著提高腫瘤診斷的準確率。
    1.PET/CT的原理
    PET/CT是將PET和CT兩種先進的影像技術有機地結合在一起的一種新型影像設備。PET能從分子水平上反映人體組織的生理、病理、生化、代謝改變，而多排螺旋CT則可顯示機體精細的解剖結構。PET/CT實現了PET圖像和CT圖像的同機融合，形成兩種技術的優勢互補。PET/CT一次檢查可完成全身的CT及PET檢查，集中了斷層顯像和全身顯像的優點，可獲得冠狀面、矢狀面、橫斷面三個方向的全身斷層圖像，其對M期的診斷較傳統分段檢查的優越性是顯而易見的，不僅能發現遠處病灶而且可鑒別其性質即是否為轉移。PET和CT圖像的信息可以互相參考，互為印證，產生1+1>2的效應；同時彌補了CT定性困難的缺陷和PET定位不精確及因生理性攝取造成假陽性的缺陷。PET/CT顯著提高了診斷效能，提高了腫瘤診斷和分期的準確性，為確定治療方案提供決策依據，監測治療效果，而且還能為放療提供精確的生物靶區定位信息，因此具有極高的臨床應用價值。
    目前用于PET的正電子發射性核素有11C、3N、15O、18F等。18F-FDG能標記許多化合物而不影響其生化活性，其半衰期較長，適宜于臨床檢查。其中18氟-脫氧葡萄糖（18F-FDG）在人體內代謝途徑基本與葡萄糖相似，只是堆積在組織細胞中，沒有進一步代謝為CO2、水和能量。惡性腫瘤組織比正常組織具有更高的葡萄糖代謝攝取率，故可獲得腫瘤組織與正常組織反差明顯的圖像。目前，18F-FDG作為一種腫瘤顯像劑廣泛應用于臨床中。
    2.PET/CT在肺癌診斷中的應用
    在PET/CT出現以前，一般認為CT是評價肺癌形態和密度特征的較好影像學方法，目前對其征象的研究比較深入。肺癌的征象復雜多變，定性診斷有時較困難，特別是肺部單發結節（solitary pulmonary nodule ，SPN）的定性[1]，CT的診斷價值受到局限。PET鑒別肺結節良、惡性是通過目測比較結節與縱隔血池的放射性攝取程度的差異來判斷結節的代謝活性，另外，半定量分析的標準攝取（standard uptake value，SUV）或靶組織與本底比值（T/B），也是判斷代謝活性的方法。通常腫瘤細胞的惡性程度越高，倍增時間越短，腫瘤細胞生長越活躍，SUV值越高，惡性病變與良性病變的FDG攝取有明顯的差異。
    Goerres等[2]在75例平均腫瘤大小10-30mm的非小細胞肺癌的患中，PET/CT的診斷準確性明顯高于單純的CT或PET。Shig等[3]報道以手術和病理結果為標準，就對惡性結節診斷的敏感性、特異性和準確率而言，CT為70%、69%和69% ， PET/CT相應為85%（P=0.25）、84%（P<0.001）和84%（P<0.001）。管一暉等[4]將98例臨床擬診NSCLC患者及22例肺癌術后患者肺部CT掃描、全身FDG PET顯像與病理結果進行回顧性的分析，并與病理結果對照研究PET對鑒別肺部孤立性結節的性質、判斷遠處轉移的準確性進行分析以及PET在NSCLC診斷中的某些特殊情況的優越性。結果顯示: FDG PET對NSCLC總的診斷的靈敏度和特異性為96.9%和86.6%，CT總的靈敏度和特異性為74.6%和80%。說明PET在NSCLC診斷中的靈敏度和特異性均高于CT。
    3.肺內孤立性結節或局灶性病變的定性診斷
    孤立結節或局灶性病變是肺內病變的常見形式，臨床上需要鑒別其良惡性。影像學判斷病變良惡性的依據是病變的大小和形態的異常，如直徑大于3cm、邊緣不規則、呈分葉狀、有短小毛刺、缺乏鈣化等征象常被認為是惡性的。但應用這些形態學的信息判斷肺內病變性質常是不夠準確的，文獻報道大約70%的結節CT表現不典型，而其中52%最終被證明是良性的。肺內病變定性的金標準是通過侵入性檢查獲取病理學依據。這些侵入性檢查包括纖支鏡活檢、CT引導肺穿刺吸取活檢、胸腔鏡和開胸切除術。纖支鏡活檢靈敏度只有79% ，CT引導肺穿刺吸取活檢的靈敏度和特異度分別為98%和92% ，但其陰性結果并不能作為良性的依據。另外，肺穿刺吸取活檢有18%-26%發生氣胸的危險，10%-15%患者術后出現氣胸而需要插引流管。胸腔鏡或開胸探查提高了診斷的準確性，但因操作產生的費用和對患者身體造成的損害將大大增加。為了早期診斷和避免不必要的侵入性檢查給患者帶來的身體和經濟上的損害，臨床上有必要探索新的檢查手段。
    近年來的研究顯示，PET對肺內孤立結節良惡性判斷的靈敏度、特異度、精確度、陽性預測值和陰性預測值分別為94.6%-95.8%、66.7%-82%、89%-90.7%、86%-94.6%、66.7%-93%[5，6]。惡性病變與良性病變的FDG攝取有明顯的差異，多數研究是以SUV≥2.5作為惡性的判斷標準，其靈敏度、特異度分別為91.7%-100%和58.3%-89.7%[7]。也有研究報道以SUV≥3.8為惡性的診斷標準，靈敏度、特異度均為81%[5]。以SUV值作為良惡性的鑒別指標，其臨界值尚無統一標準。
    為了提高PET/CT診斷的特異性，目前在兩個方面進行探討: （1）應用反映蛋白質合成的氨基酸作為示蹤劑，如11C標記的蛋氨酸，這主要考慮到炎癥組織多為不再具有分裂能力的成熟性終末細胞，因而蛋白代謝率低，而腫瘤細胞內蛋白代謝可能較高，但初步研究顯示11C標記的蛋氨酸較FDG未能提高診斷特異性，兩種核素顯像有明顯正相關性[8]。（2）動態檢測肺內病變對FDG的攝取程度，理論上推測腫瘤細胞內FDG隨時間延長呈持續增高，而炎癥細胞則可能隨時間延長對FDG的攝取減少[9]。Zhuang等[10]對人體外周血單核細胞、動物移植腫瘤模型和76例有肺內結節患者進行了一系列試驗。在靜脈注射FDG后45分鐘和90分鐘兩個時點分別采集數據重建圖像，在經病理證實的惡性腫瘤中，FDG隨時間延長而呈進行性增高，而在良性病變中FDG攝取隨時間延長而減少。試驗還觀察到放療引起的炎性病變中的FDG攝取隨時間延長保持穩定。這些結果在體外細胞試驗和動物模型中都得以證實。

4.PET/CT在肺癌TNM分期中的應用
    原發性肺癌一旦診斷明確，進行腫瘤臨床分期則至關重要。通常認為沒有或只有肺門淋巴結轉移（N0-N1）的早期病變以手術切除為首選并有潛在的外科治愈可能，若有同側縱隔淋巴結轉移（N2），需要在誘導治療后再給予局部治療（如手術、放療或手術+放療），然后再給予輔助性化療。有對側縱隔的淋巴結轉移（N3）時則不再主張手術治療，而以姑息性的放療和化療為主。意義為：（1）明確原發腫瘤侵犯范圍，有無肺內（外）轉移，判斷手術可切除性，制定合理的治療方案；（2）采用國際統一的1997年UICC制訂的肺癌TNM分期標準，使評估不同治療方案的療效具有可比性，有利于國際間治療的規范化；（3）對病人預后作出明確的判斷。
    傳統的判定不正常淋巴結的標準是最短徑大于1cm，但CT上很大一部分腫大的淋巴結不一定是腫瘤轉移，而正常大小的淋巴結卻可能有腫瘤轉移。盡管有研究顯示惡性度可能隨淋巴結增大而增加，但有1/3最短徑在2-4cm的淋巴結病理證實沒有轉移。近年來的多項前瞻性研究顯示PET對NSCLC的縱隔淋巴結分期優于CT，PET的靈敏度、特異度、精確度分別為71%-91%、86%-94%、80%-87% ，而CT的相應值分別為52%-75%、66%-79%、65%-76%[9] 。
    4.1 原發腫瘤分期（T分期）　
    在PET/CT 中，示蹤劑高攝取所在的解剖位置也被清楚顯示出來，在鑒別病變的良惡性方面具有優勢。PET/CT根據CT的解剖信息評價肺癌對胸壁、周圍血管支氣管及縱隔的侵犯；當CT圖像上腫瘤在縱隔與其他結構融合，或腫瘤由于肺不張或胸膜滲出與正常組織分界不清時，結合PET提供的生物學信息可提高對T分期的準確性。Lardinois等[11]報道40例非小細胞肺癌（NSCLC）患者病灶用PET/CT診斷準確率為88%，優于單獨的CT、單獨的PET以及PET和CT聯合診斷，分期不準確的比例PET/CT只有2%；另外PET/CT對胸壁和縱隔受侵犯情況的檢測也優于其他三種方法。Antoch等[12]的研究結果也同樣顯示PET/CT對肺癌T分期的評價比單獨的PET或CT更精確，PET/CT準確分期16例患者中的15例，而單獨的PET或CT均僅準確分期12例。
    4.2 淋巴結分期（N分期）　
    肺癌有否淋巴結轉移對診斷、治療和患者的預后至關重要，準確的分期可以避免不必要的治療，達到減少醫療費用，延長生存期和提高生活質量的目的。對于淋巴結診斷，若縱隔淋巴結轉移表現為巨塊型或多發性轉移者，N分期診斷并不困難。但若淋巴結轉移為單個或小淋巴結或轉移的淋巴結是位于肺門還是縱隔，以及在一些病理條件下，淋巴結所處的位置會受到肺內病變影響時， PET/CT有較大的幫助。UICC公布的肺癌TNM分期對手術方案的制訂具有重要價值。腫瘤轉移至同側肺門為N1期，轉移至同側縱隔內為N2期。對T1M0患者來說，N1、N2的確定分別為腫瘤Ⅱa、Ⅲa期，兩者的治療方案不同，對患者預后的影響也有很大差異。PET/CT可以對淋巴結進行精確定位，提高對N1和N2的分辨力，使其對淋巴結的分期更準確。Cohade等[13]報道，應用18F-FDG PET/CT可以鑒別鎖骨上區的脂肪、肌肉及心臟外的脂肪（誤認為是縱隔淋巴結轉移）。347例患者359次PET/CT顯像發現有49例（14.1%）鎖骨上區有異常FDG攝取，其中14例（4.0%）CT顯示為脂肪組織引起的FDG攝取，其SUV與轉移淋巴結的SUV無顯著性差異。趙春雷等[14]將73例經病理檢查證實的NSCLC患者行18F FDG PET/CT顯像，結果：在總體分期準確性上，18F-FDG PET/CT優于CT、18F-FDG PET（P均<0.001）及視覺融合分期（P=0.001）。29例患者獲得N亞分期證實，在N亞分期準確性上， 18F-FDG PET/CT優于CT（P=0.001），與18F-FDG PET及視覺融合分期相比沒有明顯差別（P=0.125，0.219），但18F-FDG PET/CT與18F-FDG PET和視覺融合相比分別在5例及4例患者中準確定位。
    4.3 遠處轉移（M分期）
    肺癌容易較早發生轉移，主要途徑是通過淋巴道和血行轉移。PET/CT一次檢查即可完成全身兩種成像，兩種成像互相印證可早期發現診斷肺癌肺內（外）及腎上腺、骨骼、顱腦等全身遠處轉移，明確腫瘤的M分期，明顯優于常規的分段檢查技術。Hany等[15]對53例肺癌患者進行PET/CT掃描后，除原發灶共發現287處信號異常區域。單純PET共發現221處病變，對137處病變考慮為轉移，40處考慮為炎癥，44處考慮為其他病變，其中123處為真陽性，6處假陽性，84處真陰性，敏感性為90%，特異性為93%。而PET/CT則發現254處病變，135處為真陽性，1處假陽性，3處假陰性，115處真陰性，敏感性為98%，特異性為99%。由此可見，單純的結構和功能成像都各自有不足，結合起來的診斷更加接近病理診斷結果。

5.PET/CT的優點
    關于PET/CT對肺癌TNM分期與CT的分期比較，國外已有相關報道[16，17，18]，認為PET-CT明顯優于單獨PET或單獨CT分期。T分期的PET/CT主要依靠能提供精細解剖結構的CT和反映腫瘤的代謝情況的PET，在鑒別肺部病變的良惡性有優勢，PET/CT根據CT的解剖信息可以評價肺癌對胸壁、周圍血管支氣管及縱隔的侵犯，又結合PET提供的生物學信息提高了對T分期的準確性。研究表明對腫瘤原發病灶，整合性PET/CT診斷正確率為90％以上。在N分期中，PET/CT可以對淋巴結進行精確定位，提高對N1和N2的分辨力，使其對淋巴結的分期更準確。PET全身顯像是發現肺癌胸外轉移的一種很有效的方法，在M分期中可以較容易發現肺外轉移[19]。當肺癌與肺內炎癥、結核等同時存在時，肺門、縱隔淋巴結可呈假陽性。所以有人認為，如果PET/CT檢查陰性，可不必再做有創性縱隔鏡淋巴結檢查；但如果檢查陽性時，最好再做縱隔鏡檢查，以排除過高分期的可能。
    6.PET/CT的不足之處
    PET/CT圖像融合一個沒有解決的重要問題是呼吸動度對融合圖像的影響。呼吸門控用于PET掃描原則上是可以的，但因其大大增加了掃描時間而使這一方法在臨床上并不切實可行。在哪種呼吸狀態下CT和PET圖像能最佳吻合仍是目前尚待解決的問題。正常腦組織葡萄糖呈高代謝，PET檢測腦內轉移的靈敏度低，PET不太適合檢測腦內的轉移。對肺癌懷疑有腦轉移患者，腦部PET顯像建議在全身檢查結束后進行，這樣可提高腦轉移灶的檢出率。有些學者[20]認為延遲顯像、11C-Choline、11C-MET對腦轉移診斷可能有幫助，宜進一步研究，對高度懷疑腦轉移而PET(或PET/CT)檢查陰性者，建議增強MRI檢查，MRI被認為是腦內轉移灶診斷的最佳方法。
    7.展望
    PET/CT是將解剖信息與生化信息融合為一體的嶄新的核醫學影像診斷技術，能夠同機完成對于生化代謝和解剖結構病變的診斷，極大提高了臨床診斷水平。資料表明PET/CT在肺癌診斷和分期、療效觀察、治療決策的影響及放療計劃的制訂中優于單獨的PET或CT，但其作為一種新技術，也有需要完善改進之處。如PET 本身的校正并無明顯的改進，仍需要對PET進行復雜的線性、能量和均勻性校正。PET和CT不能同時進行掃描，且掃描檢查時間不同。呼吸運動和造影劑的使用對PET/CT可引起一定偽影，這都影響了融合成像的準確性。在應用過程中需引起重視。相信隨著技術的不斷發展，PET/CT將更加完善。