胃腸道間質(zhì)瘤臨床診斷要點（筆記總結(jié)）華夏病理

定義：

胃腸道間質(zhì)瘤（GIST）是胃腸道最常見的間葉源性腫瘤，瘤細胞顯示卡哈爾間質(zhì)細胞分化。

流行病學：

大多數(shù)GIST是散發(fā)的，散發(fā)的GIST可以在任何年齡發(fā)生，51-60歲發(fā)病率最高，男性略多見。小部分GIST發(fā)生在兒童和青少年，通常是琥珀酸脫氫酶（SDH）缺陷（和KIT/PDGFRA野生型），女性多見。

病因：

大多數(shù)GIST是散發(fā)的，少數(shù)與綜合癥有關，主要見于SDH缺陷型的GIST，包括非遺傳性Carney三聯(lián)癥（GIST、肺軟骨瘤、副神經(jīng)節(jié)瘤）和常染色體顯性Carney-Stratakis綜合征（家族性GIST和副神經(jīng)節(jié)瘤）。罕見與1型神經(jīng)纖維瘤病（NF1）相關，這類病例通常是多灶性的，大多數(shù)位于小腸中。極為罕見的家族性GIST是由KIT的胚系突變或PDGFRA造成的（更罕見的）。

好發(fā)部位：

可以發(fā)生在胃腸道的任何地方：胃（54%）、小腸（30%）、結(jié)腸和直腸（5％）、食管（1％）。大約有10％的病例主要是轉(zhuǎn)移性的，無法確定原發(fā)部位。胃腸外GIST主要發(fā)生在腸系膜，網(wǎng)膜和腹膜后。可位于黏膜下、固有肌層內(nèi)、漿膜下或為腹腔內(nèi)。可位于黏膜下、固有肌層內(nèi)、漿膜下或為腹腔內(nèi)。

大體：

周界相對清楚，外觀呈結(jié)節(jié)狀或多結(jié)節(jié)狀。切面呈灰白或灰紅色，質(zhì)嫩、細膩，可見出血、囊性變或壞死等繼發(fā)性改變。SDH缺陷型的GIST通常表現(xiàn)為多結(jié)節(jié)生長模式。

組織學特點：

表現(xiàn)出廣泛的形態(tài)譜，可以分為三型

1.梭形細胞型：占50%～70%，主要由形態(tài)相對一致的梭形細胞組成，核多形性罕見。部分核端可見空泡。多呈束狀或交織狀排列，有時可見器官樣、假菊形團樣或柵欄狀等多種排列方式。肉瘤樣特征并具有明顯的核非典型性和高核分裂活性極少見。形態(tài)模式與發(fā)生部位有一定關系，小腸和結(jié)腸的GIST通常呈梭形細胞，具有低度惡性潛能的腫瘤通常含有細胞外膠原小球或者出現(xiàn)類似神經(jīng)鞘瘤的核柵欄狀結(jié)構(gòu)，血管周圍透明化和血管退行性改變。直腸GIST最常表現(xiàn)為梭形細胞形態(tài)。

 

 圖AB：梭形細胞型GIST

2.上皮樣型: 占20-25％，胞質(zhì)可呈嗜伊紅色、淡染、透亮狀或泡沫樣。瘤細胞多呈彌漫片狀、巢狀或結(jié)節(jié)狀排列。可顯示硬化、失粘附、富于細胞、假乳頭狀或具有明顯非典型性和核分裂活性的肉瘤形態(tài)。

 

圖CD：上皮樣型GIST

3.梭形細胞-上皮樣混合型：占10%。由梭形細胞和上皮樣細胞混合組成，兩種成分之間界限相對清楚或有移行。

圖E：梭形細胞-上皮樣混合型GIST

4.去分化型：少見。主要見于原發(fā)性GIST或伊馬替尼靶向治療后。表現(xiàn)為GIST中出現(xiàn)非GIST的高級別去分化成分，可為橫紋肌肉瘤、血管肉瘤、多形性未分化肉瘤或其他少見的肉瘤類型。

5.SDH缺陷型：腫瘤發(fā)生于胃，鏡下常呈多結(jié)節(jié)性或呈叢狀生長方式，瘤細胞呈上皮樣，也可為混合型，易見淋巴管內(nèi)瘤栓和發(fā)生淋巴結(jié)內(nèi)轉(zhuǎn)移。瘤細胞表達CD117和DOG1，但SDHB表達缺失。

 

圖HI：SDH缺陷型GIST

GIST間質(zhì)可以表現(xiàn)為膠原化或玻璃樣變、黏液樣變、出血和囊性變、較多的炎癥細胞浸潤、鈣化或骨化、壞死。

GIST靶向治療后表現(xiàn)為細胞密度明顯降低，瘤細胞成分稀疏，間質(zhì)伴有廣泛膠原化，可伴有多少不等的炎性細胞浸潤和組織細胞反應。

 

圖FG：GIST靶向治療后改變

注：靶向治療后的病理形態(tài)及其表型可以發(fā)生改變。例如：典型的GIST中出現(xiàn)高級別去分化成分。靶向治療后在分子遺傳學上一般無明顯變化。少數(shù)可發(fā)生繼發(fā)性突變，通常發(fā)生于接受伊馬替尼治療6個月以上，且獲得初始應答或腫瘤穩(wěn)定后再次發(fā)生進展的GIST。KIT繼發(fā)性突變較為多見，突變多位于ATP結(jié)合區(qū)（13.14外顯子）或活化環(huán)（17.18外顯子）。去分化區(qū)域和經(jīng)典GIST主要的分子改變相同，去分化成分KIT基因丟失單個信號或低水平擴增。

免疫組化：

大多數(shù)強且彌漫表達CD117/KIT、D0G1、CD34。少數(shù)（<5%）CD117/KIT陰性或者僅局灶表達，特別是具有PDGFRA突變的GIST。D0G1是敏感和特異的標記物，可在診斷上對高達50%的CD117/KIT陰性GIST進行補充。大多數(shù)GIST表達CD34，在上皮樣型陽性率不高。琥珀酸脫氫酶SDHB用于識別SDH缺陷型GIST，無論哪個SDH基因發(fā)生突變。SDHA缺失是SDHA突變腫瘤特有的。部分GIST表達H-caldesmon，少數(shù)表達SMA，但Desmin、S100的表達較罕見。神經(jīng)纖維蛋白表達缺失可能有助于鑒定NF1相關的GISTs。

分子改變：

大約75％的GIST具有KIT的激活突變，最常見于11號外顯子（占66％）或9號外顯子（6％），外顯子13和17的突變很少見（約1％）。KIT外顯子11突變包括缺失del（45％），替代>（30％）和缺失/插入indel突變（15％）。C-kit基因缺失突變的生物學行為較點突變等非缺失突變更差，表現(xiàn)為自然預后差、甲磺酸伊馬替尼治療有效時間相對較短。外顯子9突變80％出現(xiàn)在小腸中。外顯子13和17突變最常見的分別是p.K642E和p.N822K。

大約10％的GIST攜帶PDGFRA激活突變（最常見于胃），通常在第18外顯子（總體占8％），外顯子12和14的突變是罕見的。最常見的PDGFRA突變是第18外顯子p.D842V（55％），患者對尼瑪替尼和舒尼替尼治療不敏感，對瑞格拉非尼治療反應好。PDGFRA突變的患者相比KIT突變具有較低風險，將近85％的晚期GIST攜帶KIT突變，只有2％攜帶PDGFRA突變。

大多KIT和PDGFRA野生型的GIST存在SDH亞基基因改變， 60％具有失活突變（幾乎總是種系突變），40%含有SDHC啟動子甲基化。幾乎所有的兒科GIST都是SDH缺陷型。SDHA是最常見的突變亞基基因，接著是SDHB、SDHC、和SDHD缺陷突變。Carney三聯(lián)癥患者通常顯示SDHC突變。少數(shù)病例涉及其他分子改變，包括BRAF、NF1、K/NRAS和PIK3CA等基因突變，以及NTRK3、FGFR1等基因重排等。

預后

GIST預后參數(shù)包括核分裂活性、腫瘤大小和解剖部位(見表)。核分裂計數(shù)的面積為5mm²，在大多數(shù)顯微鏡中，這相當于40倍物鏡和標準目鏡直徑的20-25個視野。該預后評估最適用于KIT/PDGFRA突變型GIST。

SDH缺陷型GIST預后難以預測。核分裂計數(shù)低的腫瘤可以轉(zhuǎn)移，而核分裂計數(shù)高的腫瘤可以長時間保持惰性。與KIT/PDGFRA突變型GIST患者相比，許多伴有肝轉(zhuǎn)移的SDH缺陷型胃腸道間質(zhì)瘤患者在沒有特定治療的情況下可以存活數(shù)年或數(shù)十年，后者在轉(zhuǎn)移時進展迅速。

腫瘤破裂也是GIST的一個不利因素。如果出現(xiàn)腫瘤破裂直接歸到高危險度組。

預后與發(fā)生部位有關。例如對于直徑>2≤5、核分裂>5≤10，如果腫瘤不發(fā)生在胃就歸于高危險度組。

突變狀態(tài)也可以作為預測因子。總的來說，KIT突變型腫瘤比PDGFRA突變型或三陰性(KIT、PDGFRA、BRAF野生型)腫瘤更具浸潤性。PDGFRA第12外顯子、BRAF突變患者似乎有較好的預后。KIT外顯子9和11以及PDGFRA外顯子18(非D842V)突變似乎有較差的預后。

胃GIST的局部復發(fā)率比小腸GIST高，但是后者的腹部擴散和轉(zhuǎn)移率更高。

 

注：GIST的危險度評估適用于原發(fā)完全切除的GIST。穿刺、復發(fā)或轉(zhuǎn)移的GIST不做危險度評估！

鑒別診斷：

①惡性黑色素瘤：瘤細胞可完全由梭形細胞組成，腫瘤內(nèi)可無明顯的色素沉著，免疫組化標記顯示瘤細胞也可表達CD117，易誤診為GIST，但瘤細胞還表達S-100 、SOX10、 HMB45。

②胃腸道型神經(jīng)鞘瘤：免疫組化顯示瘤細胞彌漫強陽性表達S-100、SOX10和GFAP等標記，部分病例可表達CD34，但不表達CD117和DOG1。

③胃腸道平滑肌腫瘤：免疫組化顯示瘤細胞表達SMA,H-caldesmon，Desmin，但不表達CD117、DOG1、CD34。

④胃腸道炎性纖維性息肉：由交織狀排列的梭形間質(zhì)細胞組成，梭形細胞常圍繞血管形成漩渦狀或洋蔥皮樣結(jié)構(gòu)，間質(zhì)內(nèi)常可見較多的嗜酸性粒細胞浸潤，梭形細胞可部分表達CD34，但不表達CD117、DOG1。