今天向大家介紹宮頸癌系列知識(shí)，目的是幫女性朋友選擇最適合自己的預(yù)防性篩查方法。我們先科普宮頸癌的發(fā)病原理，特別是病毒學(xué)方面的知識(shí)，進(jìn)而介紹宮頸癌篩查的科學(xué)依據(jù)、篩查方法比較。病理報(bào)告如何解讀？也是大家關(guān)心的問題。篩查發(fā)現(xiàn)異常怎么辦？且聽在下娓娓道來。

一、宮頸癌的發(fā)病原理

宮頸癌的罪魁禍?zhǔn)资且环N病毒，人乳頭瘤病毒，英文簡稱HPV。需要強(qiáng)調(diào)的是，HPV有很多亞型，其中能致癌的亞型稱為高危型HPV，包括：16，18，31，33，35，39，45，51，52，56，58，59，68。

那么，高危型HPV是怎樣導(dǎo)致宮頸癌呢？

從病毒學(xué)方面講，HPV病毒感染分為兩種階段。第一階段，稱為潛伏性感染。普通的方法檢測不到HPV病毒，宮頸細(xì)胞學(xué)篩查和病理學(xué)篩查都是陰性，只能用特殊的分子學(xué)檢查方法才能發(fā)現(xiàn)。第二階段是復(fù)制性病毒感染。HPV病毒在宮頸細(xì)胞內(nèi)大量復(fù)制，導(dǎo)致棘層肥厚、細(xì)胞質(zhì)空泡、挖空細(xì)胞、多核細(xì)胞和核異型性，普通的篩查方法能檢測到，如宮頸細(xì)胞學(xué)、宮頸活檢和HPV檢測。（圖1）

圖1.HPV感染導(dǎo)致的細(xì)胞病變。HPV感染導(dǎo)致的細(xì)胞病變包括核增大、核固縮或核深染、細(xì)胞大小不一、多核和核周胞質(zhì)空泡化。a.典型的低度鱗狀上皮內(nèi)病變（LSIL）的組織學(xué)特征；b.典型LSIL的細(xì)胞學(xué)特征

從流行病學(xué)方面講，HPV病毒感染都是接觸性傳播。在各種傳播方式中，性生活最常見，但并不是必然的感染途徑。估計(jì)每次性生活具有40%的傳播風(fēng)險(xiǎn)使用避孕套可減少但不能消除女性被傳染的風(fēng)險(xiǎn)。男性包皮環(huán)切術(shù)可減少HPV的攜帶與傳播。大多數(shù)女性在性生活開始后幾年內(nèi)感染HPV。國外有一項(xiàng)研究，80%的女性大學(xué)生在某一段時(shí)間感染了HPV。

大多數(shù)HPV感染為暫時(shí)性的，且病毒會(huì)被清除或潛伏1到2年。如果感染持續(xù)存在36個(gè)月以上，那么病毒在將來被清除的可能性顯著降低。而且，感染持續(xù)時(shí)間越長，進(jìn)展為高級(jí)別病變的可能性越高。在細(xì)胞學(xué)正常的20歲左右的女性中，高危型HPV的陽性率比較高，并且隨著年齡的增長而下降。

二、宮頸癌篩查的科學(xué)依據(jù)

從感染高危型HPV到發(fā)生宮頸癌，是一個(gè)漫長的過程，并且這個(gè)過程是可以檢測的、可以治愈的，這就是宮頸癌篩查的科學(xué)依據(jù)。

國內(nèi)外多種學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)都制定了科學(xué)的篩查指南，可以簡單地歸納為針對(duì)病毒的篩查（HPV檢測）、針對(duì)細(xì)胞的篩查（宮頸細(xì)胞學(xué)篩查，如TCT）和聯(lián)合篩查（HPV TCT）這三大類篩查方法。最新指南強(qiáng)調(diào)了HPV檢測用于初篩的價(jià)值，同時(shí)基于“同等風(fēng)險(xiǎn)，同等管理”的理念，在HPV初篩陽性的管理中，HPV16/18型具有最高的風(fēng)險(xiǎn)，需要直接轉(zhuǎn)診陰道鏡，而其他12種亞型陽性，通過細(xì)胞學(xué)或者醋酸染色目視觀察（VIA）進(jìn)行分流。

三、宮頸癌篩查：方法比較

HPV檢測：主要檢測高危型HPV。優(yōu)點(diǎn)：自動(dòng)化檢測，靈敏度高。缺點(diǎn)：存在假陽性；病毒感染并不一定致病，HPV檢測用于大規(guī)模篩查會(huì)導(dǎo)致社會(huì)資源的浪費(fèi)。

TCT檢測：檢測宮頸細(xì)胞。如前所述，復(fù)制性病毒感染才會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞學(xué)異常，所以避免了HPV檢測的假陽性和雖然HPV陽性但不致病的那些人群，節(jié)省社會(huì)資源，減少不必要的恐慌。這是其優(yōu)點(diǎn)，但也有缺點(diǎn)，需要經(jīng)過培訓(xùn)的、有經(jīng)驗(yàn)的病理醫(yī)生，人力成本高，工作量有限，存在漏診的可能性。

聯(lián)合篩查：同時(shí)檢測HPV和細(xì)胞學(xué)。優(yōu)點(diǎn)是這種篩查方法彌補(bǔ)了各自單獨(dú)篩查的缺點(diǎn)，具有高度敏感性和高度特異性。缺點(diǎn)是成本高，不適合大規(guī)模篩查。

四、陰道鏡活檢--宮頸鱗狀上皮內(nèi)病變的病理報(bào)告解讀

篩查發(fā)現(xiàn)異常，醫(yī)生會(huì)根據(jù)行業(yè)規(guī)范或指南，可能會(huì)建議做陰道鏡檢查和宮頸活檢。“活檢”是一種病理檢查方法，是疾病診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。活檢發(fā)現(xiàn)異常，后續(xù)可能會(huì)做宮頸錐形切除手術(shù)，并進(jìn)一步做病理檢查，這部分內(nèi)容已經(jīng)超出本次科普的范圍，容我后續(xù)詳述。宮頸宮頸錐形切除和/或其他宮頸手術(shù)后，仍然需要定期做宮頸癌篩查。

1、定義

宮頸的鱗狀上皮內(nèi)病變（SIL），也稱為宮頸上皮內(nèi)瘤變（CIN），是由HPV感染驅(qū)動(dòng)的鱗狀細(xì)胞增殖，顯示成熟異常和/或病毒性細(xì)胞學(xué)改變，未突破基底膜。它們分為低度鱗狀上皮內(nèi)病變（LSIL）和高度鱗狀上皮內(nèi)病變（HSIL）。

2、正常鱗狀上皮

子宮頸成熟鱗狀上皮從基底層向上逐漸成熟，中層細(xì)胞空泡化，基底細(xì)胞為單層，核垂直于基底膜。在上皮間質(zhì)連接處，可見指狀纖維血管間質(zhì)乳頭突入上皮下部。（圖2）

圖2.正常鱗狀上皮

3、低度鱗狀上皮內(nèi)病變（LSIL）

LSIL的特征是基底層細(xì)胞/副基底層細(xì)胞在上皮的下1/3層增殖，可顯示核分裂活性，但沒有非典型核分裂象，并且可有挖空細(xì)胞異型性伴成熟/分化的特征。（圖3）

圖3.低度鱗狀上皮內(nèi)病變（LSIL）的上皮下1/3層僅有輕微的細(xì)胞異型性

4、高度上皮內(nèi)瘤變

在HSIL中，非典型性應(yīng)當(dāng)見于鱗狀上皮全層，其范圍和程度均超過LSIL。基底層和副基底層具有顯著的核非典型性和AMF。不成熟基底型細(xì)胞占據(jù)上皮的下1/3層以上。

4.1 HSIL（CIN 2）

不成熟基底樣細(xì)胞占上皮厚度的2/3，但未累及上1/3。同樣，核分裂象只出現(xiàn)在上皮的下2/3層，而不出現(xiàn)于上1/3層。（圖4）

圖4.HSIL伴明顯的挖空細(xì)胞病。除了不成熟基底樣細(xì)胞延伸至上皮中層之外，該病變還有挖空細(xì)胞病的特征。這種病變以前被歸類為CIN2

4.2 HSIL（CIN 3）

不成熟基底樣細(xì)胞累及上皮層的上 1/3，核分裂象可見于上皮全層（圖5）。

圖5.HSIL。這種HSIL的不成熟基底樣細(xì)胞和核分裂象幾乎延伸至上皮表面。該病變以前被歸類為CIN3

5、實(shí)際病例

如下圖，你認(rèn)為這個(gè)病例是LSIL還是HSIL？

分析：全層鱗狀細(xì)胞都有顯著的異型性，所以是高度病變（HSIL）。

不成熟基底型細(xì)胞占據(jù)上皮的下1/3層以上，但未到達(dá)下2/3層，大概到達(dá)1/2層，所以是CIN2。

垂直排列的小細(xì)胞都是不成熟基底型細(xì)胞。

附臨床信息：女，36歲，常規(guī)篩查發(fā)現(xiàn)異常（HPV16 ，TCT HSIL），行陰道鏡活檢。免疫組化：p16

進(jìn)一步圖解如下：

五、篩查建議

以下摘錄2021年版世界衛(wèi)生組織（WHO）宮頸癌篩查指南中“對(duì)一般女性的具體篩查建議”，供大家參考。國內(nèi)也有相似的指南，有興趣者可自行在網(wǎng)上查閱。

一般女性無論選擇哪種策略，均建議：從30歲起進(jìn)行HPV檢測，每5-10年定期篩查一次。關(guān)于篩查方法、頻率及相關(guān)處理，具體推薦和管理規(guī)范聲明如下：

1、建議在篩查和治療方法中使用HPV檢測作為主要篩查方法。

2、無論是否采用分診策略，HPV檢測均是首選初步篩查方法。

3、在“篩查和治療”策略中，建議對(duì)HPV檢測呈陽性的女性進(jìn)行治療。在“篩查、分診和治療”策略中，對(duì)HPV檢測呈陽性的女性，建議通過基因分型、陰道鏡檢查、VIA或細(xì)胞學(xué)檢查進(jìn)行分診。

4、進(jìn)行HPV檢測時(shí)，建議由醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人員采樣或由女性自行采樣。自行采樣可能讓患者更自在，但需得到專業(yè)指導(dǎo)。

5、一般女性從30歲開始定期進(jìn)行宮頸癌篩查。

6.50歲以后，如按WHO建議的篩查間隔定期篩查且連續(xù)兩次均為陰性，則可停止篩查。

7、應(yīng)優(yōu)先篩查30-49歲的一般女性。當(dāng)有適合的診療方法時(shí)，還應(yīng)優(yōu)先考慮50-65歲女性年齡段從未接受過篩查的女性（管理規(guī)范聲明）。

8、如以HPV檢測作為主要篩查方法，每隔5-10年定期篩查。

9、如果HPV檢測尚未實(shí)施，仍使用VIA或細(xì)胞學(xué)作為主要篩查方法，則需每3年定期篩查。

10、即使一生只進(jìn)行兩次篩查，也是有益的（管理規(guī)范聲明）。

11、如初步篩查為HPV檢查，呈陽性，但在后續(xù)分診檢測中呈陰性，則24個(gè)月后重新進(jìn)行HPV檢測，如果陰性，則可轉(zhuǎn)為常規(guī)定期篩查間隔。

12、如初步篩查為細(xì)胞學(xué)呈陽性，但陰道鏡檢查結(jié)果正常，則12個(gè)月時(shí)重新進(jìn)行HPV檢測，如果陰性，則可轉(zhuǎn)為常規(guī)定期篩查間隔。

13、因組織學(xué)證實(shí)的CIN2/3或原位腺癌（AIS）或因陽性篩查結(jié)果而已經(jīng)接受治療，在12個(gè)月時(shí)優(yōu)先重新進(jìn)行HPV檢測，如果陰性，則可轉(zhuǎn)為常規(guī)定期篩查間隔。

14、在引入HPV檢測的機(jī)構(gòu)，無論女性既往篩查采用的是什么方法，下一次常規(guī)篩查都使用HPV檢測。如目前篩查仍以細(xì)胞學(xué)或VIA檢查為主，則繼續(xù)使用，直至HPV檢測可用（管理規(guī)范聲明）。

附1：國家衛(wèi)生健康委印發(fā)《宮頸癌篩查工作方案》2021年版細(xì)胞學(xué)檢查流程圖

附2：國家衛(wèi)生健康委印發(fā)《宮頸癌篩查工作方案》2021年版HPV檢測流程圖

文章轉(zhuǎn)自華夏病理網(wǎng)